肿瘤微环境敏感的聚氨酯纳米胶束药物控释体系用于骨肉瘤治疗的研究

发布时间：2020-05-21 09:48

【摘要】：【目的】当今对骨肉瘤化疗的临床效果仍不满意,多药耐药和毒副作用仍然是化学治疗的主要难题。本文尝试制备了一种针对肿瘤微环境响应的药物控制释放体系,即可去聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)屏蔽的还原敏感性聚氨酯纳米胶束以克服化疗的以上两种难题,从而提高骨肉瘤的化疗治疗效果。【方法】论文的开始主要总结了近年来骨肉瘤的治疗进展,阿霉素化疗面临的问题:药物多药耐药和心脏毒性问题,以及对抗这些问题的逆转策略进展。重点回顾了纳米给药系统在逆转阿霉素毒性和多药耐药中的应用进展,进而提出本课题的研究思路。论文第一部分介绍了肿瘤微环境响应的药物可控制释放聚氨酯纳米胶束的制备与性能研究,分为三节。第一节回顾了聚合物胶束的研究进展。第二节介绍了可去PEG屏蔽的还原敏感性聚氨酯纳米胶束制备方法,载有阿霉素的胶束在细胞内的药物释放,胶束的生物相容性,体外抗肿瘤实验。第三节对实验结果进行总结。胶束制备实验表明:(1)胶束的粒径尺寸很小,在正常的生理条件下很稳定,在人体内长期循环,有利于药物的释放。(2)胶束具有氧化还原敏感性,应对细胞还原敏感的环境,可以迅速摆脱亲水壳胶束,载药阿霉素快速释放。聚合物胶束具有良好的生物相容性、生物降解性。论文第二部分介绍肿瘤微环境响应的药物可控制释放聚氨酯纳米胶束用于骨肉瘤的治疗研究,分为四节。第一节介绍了载药胶束的药代动力学实验,测定游离阿霉素和载药阿霉素在近交小鼠(Healthy male Institute of Cancer Research,ICR)小鼠上单次静脉给药后的血药浓度的变化。第二节对药代动力学实验结果进行总结,通过不同组别的阿霉素药代动力学实验,游离阿霉素、载药阿霉素SS-PU-SS-PEG组和载药阿霉素SS-PU-b-PEG均呈现出明显的三相清除曲线,并且后两种类型的载药阿霉素清除曲线始终位于游离阿霉素之上,延缓了血液清除过程,延长了血液半衰期。第三节介绍载药阿霉素对荷骨肉瘤细胞(sarcoma osteogenic,Saos-2)裸鼠异位移植肿瘤生长抑制作用实验,通过给药后荷Saos-2裸鼠肿瘤体积、重量的测量,小鼠体重的测量,观察载药阿霉素对肿瘤的抑制作用和对机体的毒副作用。第四节载药阿霉素对荷Saos-2裸鼠异位移植肿瘤生长抑制实验结果表明:游离阿霉素和两种载药阿霉素组用药后出现明显的肿瘤生长抑制作用,瘤重和体积明显下降,游离阿霉素组和SS-PU-b-PEG组肿瘤瘤重、肿瘤体积基本一样,说明该两组对肿瘤的生长抑制作用接近,而SS-PU-SS-PEG组的肿瘤瘤重、体积以及抑瘤率明显低于游离阿霉素组和SS-PU-b-PEG组,抑瘤效果明显优于前面两种给药方式。【结果】本研究成功制备了细胞内还原敏感的可控制释放药物的聚氨酯纳米胶束,体外实验证实该聚合物胶束具有良好的生物相容性,并具有还原敏感性,可实现药物在细胞内的快速释放,该细胞内还原敏感的可控制释放聚氨酯纳米胶束可延缓阿霉素的血液清除过程,延长其血液半衰期;并可较好地抑制骨肉瘤的生长。【结论】第四章对本论文做了总结,可去PEG屏蔽的还原敏感性聚氨酯(SS-PU-SS-PEG)胶束是一种很好的药物载体,可以达到药物在体内的控制释放,逆转骨肉瘤细胞的多药耐药性和增强骨肉瘤细胞对于药物的摄取,能有效地抑制肿瘤细胞增殖和控制肿瘤的生长,为骨肉瘤的化疗药物治疗在体内的高效应用提供一种新的载体与思路。
【图文】：

示意图,纳米胶,聚氨酯,敏感性

第一部分肿瘤微环境敏感的聚氨酯纳米胶束药物控释体系用于骨肉瘤治疗的研该纳米粒在体内长时间循环，还原敏感硫硫键的存在可以使运输纳米粒在细胞内还原条件下实现去 PEG 屏蔽和快速还原降解，从而实现药物在细胞内的快速释放，有望进一步逆转肿瘤细胞的多药耐药性，提高抗肿瘤疗效，从而获得适合在体内应用的高效的化疗药物纳米运输载体，以期可以实现阿霉素在治疗骨肉瘤时的控制释放。（图1 为其控制释放示意图）

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图 3 不可去 PEG 屏蔽的还原敏感性聚氨酯 SS-PU-SS-PEG 的合成路线可去 PEG 屏蔽的还原敏感性聚氨酯 SS-PU-SS-PEG 的由两步合成：（1）在 100oC下以二硫代二乙醇为引发剂，开环聚合 ε-CL，置于的油浴中持续聚合反应 24 h 得到产物 PCL-SS-PCL。（2）氮气保护下，，将 PCL-SS-PCL 加入催化剂辛酸亚锡，然后加入赖氨酸异氰酸酯，在 DMF 溶液中反应 48h，得到 SS-PU-SS-PEG。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R738.1

【参考文献】