【摘要】：研究背景和目的急性肾损伤(AKI)是心脏大手术后常见的并发症,重症AKI患者甚至需要血液净化治疗,这会增加患者2-5倍的死亡风险。AKI存活患者远期发展成CKD甚至ESRD的风险亦增加。提示重症AKI与不良预后相关。在发生损伤之前,基于血肌酐,诊断并防治AKI,在临床上是远远不足的。尽早发现AKI的高风险患者,提供早期治疗窗,从而停止或逆转AKI的发生,有着重要的临床意义。近年来众多研究者根据蛋白组学和转化医学研究结果,发现了一些比血肌酐更敏感、有助于早期诊断AKI的生物标志物。这些生物标志物在肾脏“损伤”期之前的“危险”期即已发生变化,可以更准确地反映AKI的肾损害发展过程。MMP-7是针对广泛的细胞外蛋白水解酶家族中最小的分泌型基质金属蛋白酶,大部分集中于肾小管上皮细胞,可分泌于尿液当中。正常肾脏中很少或几乎没有表达。但在人和动物CKD模型中,MMP-7有标记性表达。MMP-7受β连环蛋白调控,是Wnt信号肽重要的下游递质。我们的前期动物实验中已经证实尿MMP-7能够充分反映Wnt/β连环蛋白活性,并且在缺血再灌注及中毒所致AKI中均有表达。由此,我们假设尿MMP-7可以用作心脏大手术后早期预测AKI发生的非侵袭性生物标记物,并探索尿MMP-7作为早期预测心脏大手术后重症AKI及其不良预后的预测效能,通过与多种生物标志物对比,寻找更佳的预测AKI的发生及进展的途径。方法本研究为针对体外循环下进行心脏手术病人整个住院期间的前瞻、多中心、观察性,两阶段队列研究。包括儿童及成人。留取血尿标本通过ELISA法检测uMMP-7,uNGAL,uIL-18,uAGT,u[TIMP-2]×[IGFBP-7],并检测 UACR。同时采集基线及住院期间临床指标(人口学,既往病史,术前术后临床化验检查指标及治疗处方)。统计学处理:1.分阶段:儿科队列及成人队列;2.分组:按病人住院期间是否发生AKI及AKI的严重程度,分为未发生组、轻度AKI组(KDIGO1级)及重度AKI组(KDIG02～3级);3.基线资料包络人口学、既往病史及临床指标:分类变量采用n%,分类变量的组间比较采用Fisher检验及Pearson卡方检验;连续变量采用平均数±标准差(SD)或中位数(25%-75%),连续变量的组间比较采用 ANOVA 分析及 Kruskal-Wallis Test;4.术后6小时尿MMP-7平均值作为连续变量,经对数转化创建变量,随时间变化的组间比较,尤其是组间及时间交互作用,应用重复测量的ANOVA;术后6小时尿MMP-7平均值的五分位数既可以作为连续变量,进行卡方趋势检验,也可以作为分类变量(对数转换),纳入模型当中,进行多因素回归分析;5.临床模型的选择:根据临床已经公认心脏大手术后与AKI有关的预测因素:a)儿科队列:年龄、术前eGFR、术前UACR、RACH-1评分、CPB120分钟;b)成人队列:年龄、性别、糖尿病病史、高血压病史、术前eGFR、术前UACR、术前血白蛋白、CPM120分钟;6.用各中心重症AKI发生率经矫正后OR值的95%可信区间与术后6小时内尿MMP-7平均值的五分位数进行多因素Logistic回归分析;用各中心ICU住院天数及总住院天数的四分位数间距与术后6小时内尿MMP-7平均值的五分位数进行多因素Logistic回归分析;7.受试者工作曲线(ROC):分析并比较尿MMP-7与其它生物标志物不同截断值的AUC,以及各自最佳时间点截断值的AUC;8.计算NRI及IDI进行危险再分层,以评价生物标志物的预测效能。结果1.本研究包含721名心脏大手术后患者。儿科队列包含来自3家中心的323名一个月至18岁儿童及青少年;成人队列包含398名来自6家中心的成人。发生重症AKI的儿科队列,年龄更小,CPB时间更长,手术复杂性评分更高;发生重症AKI的成人患者年龄更大,术前eGFR值偏低,有CKD病史,有高血压基础疾病及CPB时间较长。2.术后血MMP-7水平没有明显升高。3.尿MMP-7水平升高明显早于血肌酐水平的升高。4.尿MMP-7提高预测重症AKI的效能在儿科增加36倍,成人增加17倍。5.尿MMP-7的升高也与重症AKI进展有关。6.成人队列,不论是否存在CKD,发生AKI的患者尿MMP-7均升高,但术前已存在CKD的患者尿MMP-7水平较非CKD患者明显升高。7.预测重症AKI及预测联合终点事件上,与uIL-18、uAGT、uNGAL,尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]、UACR、及临床危险因素模型相比,尿MMP-7更出色。8.尿MMP-7与尿IL-18组合在预测重症AKI和联合终点事件上效能最佳。当把这两个生物标志物加入临床风险模型中,效能将进一步提高。9.在临床风险模型中加入uMMP-7、uIL-18、uAGT、UACR及u[TIMP-2]×[IGFBP-7],均能够显著提高风险再分类。加入尿MMP-7在预测重症AKI及联合终点事件上,均会获得最大的预测效能。结论尿MMP-7是预测心脏大手术后发生重症AKI及不良预后的一个有前景的生物标志物。加入尿MMP-7将更大的提高临床模型对重症AKI发生及发展的预测能力。早期明确尿MMP-7能够帮助临床医生判定患者重症AKI的风险,并有助于尽早规划和实施心脏大手术后患者的管理策略。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R654.2;R692.5
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