门脉胆管双重结扎缩短治疗流程、提高分期肝切除预后：替代门脉结扎的新术式

发布时间：2020-07-29 09:08

【摘要】：背景和目的：部分肝切除是多种良恶性肝脏疾病的唯一治愈手段。但由于预留肝体积不足,很多患者无法耐受治愈性切除术。为了获得可切除性,门脉结扎术(Portal vein ligation, PVL)早已被作为临床应对预留肝体积不足的常规手段。门脉结扎可以诱导结扎肝叶萎缩,未结扎肝脏增生肥大,故称为“增生萎缩复合征”,待增生肝脏达到肝切除安全限量后分期行二次肝切除术。然而,门脉结扎术后二次肝切除等候期较长,且部分患者增生反应不良。目前临床尚需要一种更高效的干预手段。近期研究表明,胆汁酸盐既可通过活化FXR相关信号通路促进或启动肝细胞增殖,同时具肝细胞毒性可以诱导和促进肝细胞凋亡。体外实验证实胆汁酸盐可以促进肝细胞极化和胆小管网的建立和维持。据此我们假设,将门脉结扎与胆管结扎相结合,可以加重肝脏胆汁酸盐过载,促进肝脏增生萎缩复合征,加速预留肝脏胆小管网重构,进而提高预留肝脏的扩大肝切除耐受性。方法：我们建立了90%门脉结扎和90%门脉胆管双结扎模型(bile duct and portal vein double ligation, BPL)模型,以假手术组为对照。术后肝脏重量、血清学指标,western blot,实时定量PCR, HE染色,免疫染色等方法用于观测增生萎缩复合征和胆小管网重构过程。我们选择假手术/BPL/PVL术后3天作为早期二次手术时间点,术后5天作为晚期二次手术时间点。BPL/PVL术后的二次手术为仅保留后尾状叶的肝切除,假手术后90%肝切除和95%肝切除被作为对照。我们检测了术后生存率及二次手术后再生反应。为了进一步明确相关效应的机制,我们通过喂食BPL大鼠含2%考来烯胺的鼠粮以降低胆汁淤滞,或喂食PVL大鼠0.2%牛磺胆酸的鼠粮以提高肝内胆汁酸盐浓度以明确上述效应是否有胆汁酸盐淤滞引起。结果：我们发现BPL耐受性良好,且可显著加速增生萎缩复合征。BPL组大鼠预留肝脏的肝重从术后第4天起显著高于PVL组。较高的胆汁酸盐淤滞促进了增生侧肝脏FXR相关信号通路的活化、加速了肝细胞再生,同时促进了萎缩侧肝脏Caspase-3-介导的细胞凋亡。上调PVL组大鼠胆汁酸盐可以诱导类似效应,而下调BPL大鼠胆汁酸盐可以抵消上述效应。BPL术后5天行二次手术生存率为93.3%,PVL术后5天行二次手术为56.7%,假手术后5天行二次95%肝切除为0%,假手术后5天行二次90%肝切除为26.7%。BPL术后5天时,大鼠预留肝体积显著高于其他各组,肝切除术后再生反应良好,可能是其生存率较高的主要原因。同时,我们也发现,相比PVL,BPL可以加速活化MEK-AMPK-LKB1信号通路而促进肝细胞极化,胆小管网重构速度至少快于PVL组一天。上调PVL组大鼠胆汁酸盐可以诱导类似效应,而下调BPL大鼠胆汁酸盐可以抵消上述效应。BPL术后3天行二次手术生存率为86.7%,PVL术后3天行二次手术为47.0%,假手术后3天行二次90%肝切除为23.3%。BPL术后3天预留肝脏肝细胞复极化程度高,信号通路活化,胆小管完整性好,二次手术后肝细胞极化迅速和胆小管网紊乱短暂,可能与较高的生存率有关。上调PVL组大鼠胆汁酸盐可以显著提高二次手术生存率,而下调BPL大鼠胆汁酸盐可以显著降低二次手术生存率。结论：BPL可以促进增生萎缩复合征,加速肝细胞极化和胆小管网重构。BPL术后,增生肝脏对早期、晚期二次手术切除耐受均显著提高。BPL是一个安全有效的临床路径,其促进肝脏增生、萎缩,和胆小管重建的效应为胆汁酸盐依赖性效应。
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R657.3

【参考文献】