异甘草酸镁减轻肝移植术后缺血灌再注损伤的研究

发布时间：2020-10-31 17:28

　　 第一部分 异甘草酸镁在FK506保护肝移植肝脏缺血再灌注损伤中的作用及机制研究研究背景:肝移植后缺血再灌注损伤,增加术后并发症发生风险,影响肝移植患者长期预后。异甘草酸镁是临床常用的护肝药,广泛应用于临床各种肝病的治疗中。本研究旨在探索异甘草酸镁是否能减轻大鼠肝移植后肝脏缺血再灌注损伤,是否能增加Fk506的肝脏保护作用,以及背后的分子生物学机制。方法:将完成肝移植造模的大鼠随机分为5组,分别给予不同剂量的Fk506和异甘草酸镁。移植后48小时、72小时及1周分别取血样本测量AST、ALT、白蛋白水平。通过建立缺血再灌注损伤体外模型进一步探索Fk506和异甘草酸镁肝脏保护作用的分子生物学机制。结果:单用异甘草酸镁对大鼠肝移植并无明显肝脏保护作用,但是与小剂量Fk506联用相比单用小剂量Fk506,在术后48h,72h,1周均有明显的肝脏保护作用。在机制方面,Fk506能介导细胞自噬,从而显著减少肝细胞凋亡,维持肝脏增殖活性。但是与此同时Fk506能促使HMGB1从细胞核中释放,激活p38磷酸化及下游炎症通路,导致炎症因子释放。异甘草酸镁则能抑制HMGB1,以及下游的炎症信号通路。结论:异甘草酸镁在大鼠肝移植模型中能够抑制Fk506释放的HMGB1,从而减轻移植物缺血再灌注损伤;异甘草酸镁联用Fk506在临床肝移植术后减轻缺血再灌注损伤中有良好的应用前景第二部分 异甘草酸镁减少肝移植术后胆道并发症发生几率:一个回顾性队列分析研究背景:肝移植术后的缺血再灌注损伤,容易导致移植物失功,血管、胆管并发症的发生,最终导致移植失败。甘草根的提取物制剂是临床中常用的护肝药的组成成分之一,被广泛应用于各种肝脏损伤的疾病防治之中。本研究旨在探索两种不同的甘草酸衍生物异甘草酸镁和复方甘草酸苷之间,对临床肝移植术后肝脏保护及并发症防治作用的差异。方法:本研究回顾了我中心2015年1月至2015年12月间接受肝移植的患者资料,根据术后护肝药物使用方案的不同,分为异甘草酸镁组和复方甘草酸苷组。对两组患者的临床资料和生存信息进行统计,分析两组患者间术后肝功能、总体生存率、Fk506血药浓度及血管、胆管并发症发生风险的差异。结果:在本研究纳入的所有患者中,异甘草酸苷和复方甘草酸苷组之间术后一年总体生存率并没有显著差异。术后1月内死亡的病例比率在两组之间也没有显著性差异。两组患者1年内血管并发症的发生几率大致相似,但在胆道并发症的发生中,异甘草酸镁组显著低于复方甘草酸苷组(15%vs 29%,p0.05)。异甘草酸镁组术后14天Fk506的谷浓度为12.1±18.1,高于复方甘草酸苷组的6.7±2.8(p0.1)。结论:异甘草酸镁相比复方甘草酸苷显著降低肝移植患者术后胆道并发症发生几率。后续研究还需要设计含有空白对照的前瞻性研究进一步说明这个现象。
【学位单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R657.3
【部分图文】：

图１?Ｉｓｏ联用小剂量Ｆｋ５０６在大鼠肝移植术后４８小时和７２小时保护移植肝肝功能??我们在术后４８小时和７２小时取大鼠血清样本，用ＥＬＩＳＡ试剂盒测定血清??ＡＬＴ、ＡＳＴ和白蛋白含量。小剂量Ｆｋ５０６联用Ｉｓｏ相较于对照组的ＡＬＴ?（Ａ和Ｂ）??和ＡＳＴ?（Ｃ和Ｄ）显著降低（户＜０．０５）。各俎中白蛋白的差异并没有统计学显著性??（Ｅ）〇??１４??

图２?Ｉｓｏ联用小剂量Ｆｋ５０６在大鼠肝移植术后７天显著改善肝功能??在术后第７天被处死所有实验大鼠，同时收集血样本，并用ＥＬＩＳＡ试剂盒进??行ＡＬＴ?（Ａ）和ＡＳＴ?（Ｂ）的测定。术后第７天时，Ｉｓｏ联用小剂量Ｆｋ５０６组的ＡＬＴ??相较于对照俎显著降低（ｎ＝５，；？＜０．０５）。（Ｃ）Ｉｓｏ联用小剂量Ｆｋ５０６和标准剂量Ｆｋ５０６??组在降低术后总胆红素水平上有类似的效果，在术后７天的总胆红素值显著低于??对照组。各处理组之间的白蛋白水平并没有显著差异（Ｄ）。我们在术前分别测定??各移植物的重量，并在处死各组大鼠后测定移植７天后大鼠的肝重，两者之差为７??天内肝移植物净增重。（Ｅ）各组间移植物净增重无显著差异。（Ｆ）我们还记算了??１５??

图３所有的实验大鼠经历了相同水平的缺血再灌注损伤??我们准确记录了每对实验大鼠的冷缺血时间（Ａ），并计算每个处理组冷缺血??时间的平均值。冷缺血时间是指从移植物存放于冰生理盐水起，至血管开放再灌??注开始时经历的时间。移植术后２小时、６小时、２４小时分别取血，用ＥＬＩＳＡ法??测定样本中ＡＬＴ?（Ｂ）和ＡＳＴ?（Ｃ）的含量。??１６??
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本文编号：2864265