术后双向情景记忆障碍的神经网络及细胞机制研究

发布时间：2020-11-18 11:26

　　 第一部分基于默认模式网络研究术后双向情景记忆障碍的神经网络机制目的:本实验借助静息态功能磁共振(rsf MRI)技术,通过功能连接相关分析方法,研究术后认知功能障碍(POCD)与创伤后应激障碍(PTSD)默认模式网络(DMN)相关脑区神经网络,从神经影像学角度分析POCD与PTSD的DMN功能连接是否存在特异性改变,为POCD与PTSD机制探讨提供一定的实验依据。方法:分别采用腹腔注射内毒素及足底电击建立术后双向记忆障碍动物模型,即POCD与PTSD动物模型。运用rsf MRI方法分析POCD与PTSD大鼠的大脑DMN功能连接活动,选择压后皮层(RSC)作为种子点,在DMN范围内进行基于种子点的功能连接计算,观察POCD与PTSD大鼠的异常神经功能连接情况。结果:POCD与PTSD动物在情景记忆具有相反的记忆表现,即POCD表现为情景记忆减退而PTSD表现为情景记忆增强(P0.05)。功能影像学方面,三组动物功能连接在RSC与内侧前额叶皮层、岛叶、左梨状皮层、左感觉皮层及左视觉皮层功能连接存在显著差异(P0.05)。与control组相比,POCD组RSC与内侧前额叶皮层功能连接显著增强(P0.05);与POCD组相比,PTSD组RSC与右侧视觉皮层、岛叶、左梨状皮层及左感觉皮层神经功能连接显著降低(P0.05)。结论:rsf MRI功能连接方法阐明了POCD与PTSD大鼠的神经功能网络变化,揭示了DMN功能连接变化在情景记忆的作用。因而,rsf MRI技术可能为术后双向情景记忆障碍的神经功能网络机制的研究提供了重要手段。第二部分基于术后双向情景记忆障碍局部脑区异常的全脑网络研究目的:运用rsf MRI技术研究POCD与PTSD大鼠模型的中枢神经功能网络改变,探讨POCD与PTSD的情景记忆障碍潜在的神经机制。方法:采用第一部分方法建立POCD与PTSD动物模型。运用rsf MRI方法,首先采用全脑低频振荡振幅值方法(ALFF)分析POCD与PTSD大鼠的大脑异常脑区,然后以与行为学改变相关的异常脑区为种子点,在全脑范围内进行基于种子点的功能连接计算,观察POCD与PTSD大鼠的异常神经功能连接情况。结果:POCD与PTSD动物在情景记忆具有相反的表现,即POCD组动物场景恐惧实验僵直时间显著降低而PTSD组动物僵直时间显著增高(P0.05)。rsf MRI结果显示,三组动物在双侧海马DG区,左侧体感、视觉及听觉皮层ALFF存在显著的差异(P0.05)。以记忆相关的脑区(海马DG区)为种子点,我们发现与POCD组相比,PTSD组动物左侧DG区与视觉皮层功能连接显著降低,且动物的认知功能表现与右侧海马DG区ALFF存在显著相关性(P0.05)。结论:本研究表明:海马DG区神经异常及其功能连接可能在术后双向情景记忆障碍中具有重要的作用。第三部分术后双向情景记忆障碍的神经环路及细胞机制研究目的:研究表明微清蛋白(PV)中间神经元及其γ振荡在脑认知功能中发挥重要作用,其异常与众多神经精神疾病的认知功能异常密切相关。本研究观察PV中间神经元及抑制性神经环路γ振荡在POCD与PTSD中的变化及其与认知功能改变的关系。方法:采用第一部分方法建立POCD及PTSD动物模型。在建模前7天行大脑多通道电极植入,在腹腔注射后24小时采用Plexon多通道记录仪记录γ振荡变化。采用WB及免疫荧光检测海马PV表达变化。结果:POCD与PTSD动物在情景记忆方面具有相反的表现。与control组相比,POCD组海马DG区低表达PV中间神经元显著增加而γ振荡显著降低(P0.05);而PTSD组海马DG区高表达PV的PV中间神经元增加且γ振荡显著增强(P0.05)。与control组相比,POCD组海马CA1与CA3区高表达PV的PV中间神经元显著降低(P0.05);与control组相比,PTSD组海马CA1与CA3区PV中间神经元表达无显著变化(P0.05)。结论:本研究结果提示PV中间神经元及其γ振荡在POCD和PTSD发病中发挥重要作用,这可能是不同情景记忆的神经及细胞机制。
【学位单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R614
【部分图文】：

和应用机构委员会的动物伦理学标准。2. 实验器材与药物2.1 7.0 T Micro-MRI：PharmaScan，德国Bruker公司（图1），实验在东南大学医学院医学影像实验室中心进行。图1 动物扫描用fMRI（左图为麻醉诱导装置；右图为7.0 T Micro-MRI及采集系统）2.2 大鼠专用内径38 mm头线圈：德国Bruker公司；2.3 异氟烷：深圳瑞沃德生命科技有限公司；2.4 生理盐水：四川科伦药业有限公司；2.5 右美托咪定：江苏恒瑞医药股份有限公司（100 μg/ml）；2.6 脂多糖：(LPS，Escherichia coli endotoxin 0111: B4, Sigma, Lot # 064M4125V,Shanghai, China)。2.7 1 ml、5 ml、10 ml或50 ml注射器等若干、生理盐水。

根据前期研究[31-33]，采用腹腔注射LPS（1 mg/kg）建立POCD动物模型（图2）。图2 通过腹腔注射LPS建立POCD动物模型3.2 PTSD动物模型建立建模参照本实验室前期已发表研究[34, 35]。条件反射实验箱由有机玻璃盒（长30 cm ×宽26 cm×高22 cm）和不锈钢电网为底部。经过一周的适应性居住后，在第0天，大鼠习惯试验箱5分钟后收到一个单一配对的声音（30 s，5 Hz，75 db）。然后，大鼠受到5个足底电刺激（2 mA，2 s），这5次电刺激随机分布在15 min内（图3）。

南京医科大学博士学位论文17图3 通过足底点击建立PTSD动物模型4. 行为学测试：场景性条件性恐惧实验（fear conditioning test，FC）根据本实验室前期研究进行场景性条件性恐惧实验训练[2, 3]。将大鼠放入75%酒精擦拭的实验箱（30 cm ×30 cm ×45 cm）中适应 180 s 后，接受声音和足底电击刺激（声音，30 s，70 dB，3000 Hz；电击，2 s，0.75 mA）
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本文编号：2888664