神经外科疾病手术患者基因多态性与丙戊酸钠血药浓度的相关性研究

发布时间：2017-07-05 01:15

  本文关键词：神经外科疾病手术患者基因多态性与丙戊酸钠血药浓度的相关性研究

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【摘要】：目的:研究预防性使用丙戊酸钠(VPA)患者的UGT1A3(T31C)、UGT1A6(T19G、A541G)、UGT2B7(A268G、G211T、C_161T)、CYP2C9(C430T、A1075C)、CYP2C19(G681A、G636A)、CYP3A4(1B:AG、1G:GA)基因多态性与VPA血药浓度的相关性,为临床精准医疗、个体化治疗方案提供数据参考。方法:收集预防性使用VPA且无肝肾功能异常的152例汉族神经外科疾病手术患者,运用Sequenom Mass Array系统检测患者血样中UGT1A3(T31C)、UGT1A6(T19G、A541G)、UGT2B7(A268G、G211T、C_161T)、CYP2C9(C430T、A1075C)、CYP2C19(G681A、G636A)、CYP3A4(1B:AG、1G:GA)的基因型分布;HPLC法测定患者的VPA血药浓度,排除患者性别、体重、剂量等因素的干扰,转化为标准血药浓度,并通过HIS收集病人的基本信息和用药情况,分析联合用药对VPA血药浓度的影响;结合服药患者的UGT、CYP酶的基因类型及标准化血药浓度,分析UGT、CYP酶的各基因亚型对VPA血药浓度的影响。结果:符合基因检测条件的122例患者中,各基因型等位基因的突变率:UGT1A3(T31C)为25.85%;UGT1A6(T19G、A541G)分别为24.20%和23.00%;UGT2B7(A268G、G211T、C_161T)分别为72.95%、12.70%、27.05%;CYP2C9(C430T、A1075C)分别为34.85%和2.85%;CYP2C19(G681A、G636A)分别为36.50%和3.30%;CYP3A4(1B:AG、1G:GA)分别为33.15%和25.80%。HPLC法测定152例患者的VPA血药浓度,并转化为标准化血药浓度:其中未联用与VPA有明确相互作用的药物患者的VPA标准化血药浓度为4.064±0.757μg·kg·m L-1·mg-1(111例);联用美罗培南患者的VPA标准化血药浓度为0.751±0.213μg·kg·m L-1·mg-1(15例);联用比阿培南患者的VPA标准化血药浓度为1.322±0.494μg·kg·m L-1·mg-1(12例);联用卡马西平患者的VPA标准化血药浓度为1.542±0.614μg·kg·m L-1·mg-1(14例)。联合用药患者的VPA标准化血药浓度均显著低于未联合用药患者的VPA标准化血药浓度(P0.05),联用美罗培南患者的VPA标准化血药浓度显著低于联用比阿培南或卡马西平患者的VPA标准化血药浓度(P0.05)。111例未联合用药的患者中,UGT1A6(T19G)G/G、CYP2C9(C430T)C/T、CYP2C9(C430T)T/T、CYP2C19(G681A)A/A基因型患者的VPA标准化血药浓度显著高于UGT1A6(T19G)T/T、UGT1A6(T19G)T/G、CYP2C9(C430T)C/C、CYP2C19(G681A)G/G、CYP2C19(G681A)G/A基因型患者的VPA标准化血药浓度(P0.05)。其他基因型患者的VPA标准化血药浓度差异没有统计学意义。结论:(1)实验测定预防性使用丙戊酸钠(VPA)患者上述各基因型的分布频率,为临床提供精准医疗数据参考;(2)采用HPLC法可准确地测得患者的VPA血药浓度;碳青霉烯类药物美罗培南、比阿培南及抗癫痫药卡马西平与VPA联用后会导致患者VPA血药浓度显著性下降,建议临床避免上述药物与VPA合用,以确保VPA的疗效,如有必要,可考虑更换其他抗癫痫药物;(3)建议临床使用VPA前对患者检测其基因多态性,基因型为UGT1A6(T19G)G/G、CYP2C9(C430T)C/T或T/T、CYP2C19(G681A)A/A其中一种或多种的患者为VPA的PM组,建议患者服用VPA时可酌情减少用量;基因型同时为UGT1A6(T19G)T/T或T/G、CYP2C9(C430T)C/C、CYP2C19(G681A)G/G或G/A的患者为VPA的EM组,建议患者服用VPA时可遵循说明书用量;其他基因型对VPA的血药浓度没有影响。
【关键词】：基因多态性 丙戊酸钠 血药浓度 药物相互作用
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R651
【目录】：

• 英文索引6-7
• 中文摘要7-9
• ABSTRACT9-11
• 前言11-18
• 1 VPA的代谢特点11-12
• 2 UGT酶家族基因多态性与VPA的相关性12-13
• 3 CYP450酶家族及基因多态性13-16
• 4 VPA的血药浓度监测与不良反应16-17
• 5 小结17-18
• 第一部分 实验方法18-32
• 1 患者基因多态性分型18-26
• 1.1 仪器和试药18
• 1.2 研究对象18-19
• 1.2.1 入选标准19
• 1.2.2 排除标准19
• 1.2.3 给药方法19
• 1.3 研究程序19-26
• 1.3.1 样本收集19-20
• 1.3.2 DNA提取20
• 1.3.3 DNA浓度标准化20-21
• 1.3.4 Sequenom Mass Array系统基因分型21-25
• 1.3.5 Hardy-Weinberg（H-W）遗传平衡检验25-26
• 2 VPA血药浓度测定及标准化血药浓度26-32
• 2.1 仪器及试药26
• 2.2 研究对象26-27
• 2.2.1 入选标准27
• 2.2.2 排除标准27
• 2.2.3 给药方法27
• 2.3 研究程序27-31
• 2.3.1 样本收集27-28
• 2.3.2 溶液制备28
• 2.3.3 血样衍生化处理28
• 2.3.4 色谱条件及系统适用性28-31
• 2.3.5 血药浓度标准化31
• 2.4 统计学方法31-32
• 第二部分 实验结果32-46
• 1 患者的基因分型结果32-34
• 2 VPA血药浓度测定及标准化血药浓度34-40
• 3 联合用药分析40-42
• 4 患者基因多态性与VPA血药浓度相关性分析42-46
• 第三部分 讨论46-50
• 1 患者的基因型分布频率46-47
• 2 VPA血药浓度HPLC法测定47
• 3 联合用药对VPA血药浓度的影响47-48
• 4 患者的基因多态性与VPA血药浓度的相关性48-50
• 第四部分 结论50-51
• 参考文献51-58
• 综述 抗癫痫药物选择及基因多态性的研究进展58-70
• 综述参考文献67-70
• 附件70-71
• 个人简介71-72
• 致谢72

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本文编号：520020