孕期炎症刺激致子代肾脏纤维化的机制及干预初探

发布时间：2017-10-24 14:23

  本文关键词：孕期炎症刺激致子代肾脏纤维化的机制及干预初探

  更多相关文章： 肾素血管紧张素系统 肾脏纤维化 炎症 孕期刺激

【摘要】：高血压是心脑血管疾病的最主要致病因素之一,但其机制尚未完全阐明。本课题组前期提出并证实了“子代高血压发生可能要追溯来自于孕期炎症刺激”的新假说,发现孕期大鼠给予炎症刺激物脂多糖刺激可导致子代大鼠出现高血压,并在高血压出现以前表现出肾脏、血管的结构性损伤。肾脏是机体最重要的水盐代谢器官,在内分泌及调节电解质平衡上有着极为重要的作用,是机体血压调节的重要器官。本室既往发现,孕期炎症刺激可以致使子代个体在7周龄时出现肾脏肾单位的减少及成年后肾脏结构出现病理性损伤。初步机制探讨中发现孕期脂多糖刺激后子代肾脏存在NF-kappa B活化现象。孕期脂多糖刺激的同时给予NF-kappa B的抑制剂吡咯烷二巯基氨甲酸(Pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)干预后,可以恢复肾单位的水平,并降低炎症水平,但具体的作用机制是抑制了母体的即刻炎症反应还是子代NF-kappa B活化尚不清楚。为此,本研究在孕期炎症刺激致使子代个体高血压及肾脏损伤模型的基础上,以20周和68周作为观察的时相点,使用PDTC作为工具药抑制子代体内NF-kappa B活化,系统的观察子代肾脏内炎症水平,形态结构尤其是肾脏纤维化以及RAS水平的变化,探讨子代肾脏NF-kappa B活化在孕期炎症刺激致使子代肾脏损伤以及高血压的作用及可能机制,并评价对子代干预的可行性及价值,同时也为其他成年慢性病的研究以及防治提供有价值的参考。方法:复制孕期暴露于脂多糖的大鼠模型,子代离乳后,分为4组:Con+Ve组,母体不暴露于脂多糖,子代自由进食;LPS+Ve组,母体暴露于脂多糖,子代自由进食;LPS+PDTC组,母体暴露于脂多糖,子代使用PDTC干预;Con+PDTC组,母体不暴露于脂多糖,子代使用PDTC干预。子代在4周龄时开始饮用纯进水或溶解了PDTC的纯净水,与20和68周龄分别取材一次,实验进行到68周。1.离乳子代个体取材前每周测量血压;在取材前一周,使用代谢笼测量24h尿量;取材时,称量其体重以及肾脏湿重,计算相对肾重。2.形态学观察:HE染色观察子代个体68周时肾脏的病理结构;PAS染色观察子代个体68周时糖原沉积情况;并做相应的形态学统计。3.Western blot检测子代个体20周时肾脏p65及p-p65的表达情况。4.q-PCR检测子代个体20周时肾脏TNF-alpha,IL-6,Collagen1,Collagen3,Ang,Renin,ACE以及AT1R的表达。5.免疫组化检测检测子代个体68周时肾脏alpha-SMA,ACE和Ang II的表达。结果:1.孕期暴露于脂多糖引起子代个体在20周时肾脏出现显著的NF-kappa B的异常激活(p0.01,与Con+Ve组相比),炎症因子TNF-alpha(p0.05,与LPS+Ve组相比),IL-6m RNA(p0.05,与LPS+Ve组相比)的高表达,PDTC可以显著逆转NF-kappa B异常激活(p0.01,与Con+Ve组相比)并恢复TNF-alpha(p0.05,与LPS+Ve组相比),IL-6m RNA(p0.05,与LPS+Ve组相比)的水平。2.孕期暴露于脂多糖可以在12周时显著升高子代个体的血压(p0.01,与Con+Ve组相比),LPS+Ve组子代个体的相对肾重在20周和68周显著高于Con+Ve组(均为p0.05),24h尿量在68w显著低于Con+Ve组(p0.01)。PDTC的干预可以在12周时显著恢复血压水平(p0.05,与LPS+Ve组相比),恢复68周的相对肾重以及24h尿量(相对肾重:p0.05;24h尿量:p0.01;均与LPS+Ve组相比)。3.孕期暴露于脂多糖子代个体肾脏在68周时出现明显的肾小球损伤,糖原沉积以及胶原沉积;PDTC干预后可显著恢复子代个体肾脏的正常形态。4.孕期暴露于脂多糖的子代个体68周时高表达纤维化标志物alpha-SMA;PDTC干预后可部分降低子代个体肾脏alpha-SMA的蛋白表达水平。5.孕期暴露于脂多糖的子代个体68周时高表达Ang II和ACE;PDTC干预后可降低子代个体肾脏Ang II以及ACE的蛋白表达水平。6.孕期暴露于脂多糖可以导致子代个体20周时Ang,Renin,ACE和AT1R的m RNA表达显著升高(均为p0.05,与LPS+Ve组相比)。结论:1.孕期暴露于脂多糖会导致子代个体出现肾脏纤维化以及高血压;2.PDTC可以显著逆转孕期暴露于脂多糖导致肾脏纤维化并恢复血压水平;3.NF-kappa B通路与RAS系统的交互作用是可能是孕期暴露于脂多糖会导致子代个体出现肾脏纤维化以及高血压的重要原因。
【关键词】：肾素血管紧张素系统 肾脏纤维化 炎症 孕期刺激
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R544.1
【目录】：

• 英文缩写词表4-5
• 英文摘要5-8
• 中文摘要8-10
• 1. 前言10-13
• 2. 材料和方法13-28
• 3. 结果28-46
• 4. 讨论46-49
• 全文结论49-50
• 参考文献50-55
• 文献综述 胚胎期编程对子代血压水平以及肾脏功能的影响55-74
• 参考文献63-74
• 硕士在读期间发表的论文74-75
• 致谢75

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本文编号：1089149