SCN10A多态性与心房颤动易感性及ZFHX3多态性与心房颤动相关的功能研究

发布时间：2017-11-01 17:05

  本文关键词：SCN10A多态性与心房颤动易感性及ZFHX3多态性与心房颤动相关的功能研究

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【摘要】：心房颤动(房颤)是临床最常见的一类心律失常,在全球总体人群中的患病率约为1-2%。并且随着年龄增加。大约只有1%的房颤患者小于60岁,12%的房颤患者年龄介于75到84岁之间,而超过30%的房颤患者年龄都在80岁以上。在我国,2004年的调查数据表明中国房颤总患病率为0.77%。房颤的主要危害是心功能恶化、脑卒中和生活质量下降,这些是导致房颤患者高住院率的原因。尽管目前对房颤的基础和临床研究很多,但对房颤发生的具体分子机制仍不清楚。2010年,Pfeufer等人发现位于SCN10A基因内含子区域的一个SNP (single nucleotide polymorphism,单核苷酸多态性)位点rs6800541与房颤相关。然而SCN10A基因多态性与我国人群房颤的关联性尚无研究。ZFHX3 (zinc finger homeobox 3,锌指同源框3)是一个可以编码转录因子的基因,该基因上多个与房颤相关的突变位点已被报道。我们之前的研究发现ZFHX3上的两个SNPs位点(rs6499600、rsl6971436)与中国汉族人群房颤发生风险相关,但对于具体机制研究还十分有限。第一部分SCN10A基因多态性位点rs6771157与房颤风险相关的研究目的：本研究旨在探讨SCN10A基因多态性是否与中国汉族人群房颤发生风险相关。方法：本研究共收集2300例中国汉族人群患者,包括确诊的房颤患者1150例,与无房颤对照1150例,并同时从医院电子病历系统中收集相关的临床资料。抽取受试者外周血,并从EDTA保存的外周血中提取基因组DNA。利用iMLDR (the improved multiple ligase detection reaction,改善的多重高温连接酶检测反应)技术对中国汉族人群中三个有潜在功能的多态性位点进行基因分型检测。结果：Logistic回归分析发现调整了多种影响因素后,在相加模型中,SCN10A上的一个SNP(rs6771157)与房颤发生风险相关(调整以后的OR值=1.20,95%CI：1.06-1.36,P=0.003)。对多种主要房颤风险因素进行的分层分析表明各层间rs6771157对房颤的风险预测无统计学差异(P0.05)。结论：本项研究发现SCNIOA上的单核苷酸多态性与江苏省汉族人群房颤发生风险相关。第二部分ZFHX3基因多态性位点rs6499600、rsl6971436与房颤关联的功能学研究目的：本研究旨在探索位于ZFHX3上的两个多态性位点rs6499600、rs1 6971436影响中国汉族人房颤发生的生物学机制。方法：293T、H9e2和HL-1细胞系的培养方法参照ATCC (American Type Culture Collection,美国模式培养物集存库)的标准。双荧光素酶报告基因试验和EMSA (Electrophoretic Mobility Shift Assay,凝胶迁移试验)用来检测ZFHX3内含子SNP rs6499600是否影响荧光素酶的表达及作用机制。Western Blot(蛋白免疫印迹试验)和Real time PCR(实时定量荧光PCR)用于检测外显子SNPrs2106261是否影响ZFHX3基因的表达。结果：双荧光素酶报告基因试验显示在293T、H9c2两种细胞系中,rs6499600位点携带T(胸腺嘧啶)的转录活性强于携带C(胞嘧啶)。EMSA显示rs6499600(CT)的变异可能会增加转录因子的结合力。Western Blot和Real time PCR并未发现rs16971436变异对ZFHX3表达的影响。结论：1.本研究显示ZFHX3内含子多态性位点rs6499600(CT)变异通过改变与转录因子的结合力调控ZFHX3基因的表达,这可能正是该变异对房颤发生起到保护性作用的机制。2.我们并未发现外显子多态性位点rsl6971436在房颤发生中的作用。
【关键词】：心房颤动 单核苷酸多态性 SCN10A 心房颤动 ZFHX3 转录因子 基因表达
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R541.75
【目录】：

• 中文摘要6-9
• Abstract9-12
• 前言12-16
• 第一部分 SCN10A基因多态性位点rs6771157与房颤风险相关的研究16-26
• 前言16
• 材料与方法16-20
• 结果20-23
• 讨论23-25
• 结论25-26
• 第二部分 ZFHX3基因多态性位点rs6499600、rsl6971436与房颤关联的功能学研究26-45
• 前言26
• 材料与方法26-40
• 结果40-44
• 讨论44-45
• 结论45
• 参考文献45-57
• 综述57-80
• 参考文献67-80
• 附录：中英文对照表80-81
• 硕士期间发表论文情况81-82
• 致谢82

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本文编号：1127711