GDF11抑制oxLDL引起的巨噬细胞系RAW264.7细胞泡沫化进程及其机制研究

发布时间：2017-11-23 21:04

  本文关键词：GDF11抑制oxLDL引起的巨噬细胞系RAW264.7细胞泡沫化进程及其机制研究

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【摘要】：动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种心血管系统的常见疾病,主要发病于体内的大中动脉、如冠状动脉和腹主动脉等。AS的发病机制复杂,氧化型低密度脂蛋白(oxidated-1ow density lipoprotein,oxLDL)等脂类物质在动脉壁内沉积是AS发病的最主要因素。以往研究证实血管内皮细胞受损后细胞通透性增大,低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)可通过细胞沉积于血管内膜下并发生氧化性修饰成为oxLDL,在此过程中内皮细胞可分泌多种炎性介质和趋化因子,招募血液中的单核/巨噬细胞吞噬oxLDL,大量吞噬oxLDL的巨噬细胞泡沫化,成为AS斑块中泡沫细胞的主要来源之一。在巨噬细胞迁移和泡沫化的过程中,细胞同时也分泌多种炎性因子和基质降解因子,进一步加重AS病变。生长转化因子11(growth differentiation factor 11,GDF11)属于转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGF-β)超家族,在椎骨、神经、胰岛、肾等组织和器官的发育过程中发挥了重要的作用。同时在治疗地中海贫血、牙本质修复与再生方面具有重要的生物学意义。小鼠循环系统内的GDF11会随年龄增大而减少,且与老年小鼠的心脏扩张程度呈现负相关关系,即GDF11的含量越少心脏肥大化程度越严重;而对老年小鼠给予外源性GDF11则能够显著逆转心脏肥大。但目前关于GDF11在AS中的表达和作用尚未见文献报道,GDF11对于单核/巨噬细胞有何影响也缺乏研究。本实验对体外培养的小鼠单核/巨噬细胞系RAW264.7细胞施以不同浓度的oxLDL刺激,以BODIPY染色、Real-time PCR、Western Blot等方法检测巨噬细胞泡沫化程度及炎性因子、基质降解因子、GDF11分子的表达水平;在此基础上对RAW264.7细胞补充不同浓度的外源性GDF11,以相同方法观察其对细胞泡沫化及炎性因子、基质降解因子表达的影响,并探讨GDF11对RAW264.7细胞泡沫化可能的分子调节机制。结果如下:1.高浓度oxLDL能够显著增加RAW264.7细胞中BODIPY阳性细胞的比例,同时炎性因子IL-1、IL-6和基质降解因子MMP-9的m RNA表达也显著上调。但是GDF11分子的m RNA和蛋白表达水平均显著下降。2.在高浓度oxLDL刺激的同时补充外源性GDF11,能够显著减少RAW264.7细胞中BODIPY阳性细胞的比例,同时降低炎性因子IL-1、IL-6和基质降解因子MMP-9的m RNA表达。3.高浓度oxLDL能够显著诱导RAW264.7细胞中胆固醇摄取分子CD36的m RNA表达,同时降低胆固醇逆转运相关分子ABCA1和ABCG1的m RNA表达。而外源性GDF11则能够逆转上述分子的表达变化趋势。4.高浓度oxLDL能够显著诱导RAW264.7细胞中过氧化物酶体增殖活化受体PPAR-γ的m RNA表达,而外源性GDF11则能够逆转该分子的表达变化趋势。结论:1.高浓度oxLDL能够显著促进单核/巨噬细胞的泡沫化,同时促进细胞炎性因子和基质降解因子表达。2.高浓度oxLDL能够显著抑制单核/巨噬细胞表达GDF11,而外源性补充GDF11能够显著抑制单核/巨噬细胞泡沫化进程,同时减少该过程中炎性因子和基质降解因子的表达。3.GDF11对单核/巨噬细胞泡沫化的影响主要通过调节胆固醇转运(摄取和逆转运)相关分子的表达来实现,其能够抑制胆固醇摄取分子表达的同时诱导逆转运相关分子的表达,从而抑制巨噬细胞泡沫化进程。4.GDF11能够抑制RAW264.7细胞中过氧化物酶体增殖活化受体PPAR-γ的表达,其对胆固醇摄取、逆转运分子的表达的调控可能通过PPAR-γ发挥作用。
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R543.5

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