FKBP12.6与肥厚性心肌病的分子遗传学研究

发布时间：2017-11-26 13:25

  本文关键词：FKBP12.6与肥厚性心肌病的分子遗传学研究

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【摘要】：背景与目的:肥厚性心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy,HCM)是以不明原因左心室和(或)右心室不对称性肥厚,并常累及室间隔为基本特征的原发性心肌病,在青少年和运动员心原性猝死原因中占首要地位。多数HCM患者呈现家族聚集性,目前该病被认为是一种单基因突变所致的常染色体显性遗传疾病,其中大部分的致病基因是编码心肌肌节蛋白基因,因此HCM又被认为是一种“肌小节疾病”。新近研究发现参与细胞内钙转运蛋白的编码基因是HCM新的致病基因,如受磷蛋白(Phospholamban,PLN)、亲联蛋白2(Junctophilin 2,JPH2)、兰尼碱受体2(Ryanodine receptor 2,RyR2)、肌集钙蛋白(Calsequestrin,CASQ2)、可溶抗药性相关钙结合蛋白(Sorcin,SRI)等。细胞内异常的钙超载被证实参与了心肌肥厚的发生发展过程,FK506结合蛋白12.6(FK-506 binding protein12.6,FKBP12.6)作为肌浆网RyR2受体的调节蛋白成员之一,在维持心肌细胞内钙稳态过程中起到重要作用;新近研究显示FKBP12.6基因敲除小鼠的心脏表型类似于肥厚性心肌病,小鼠心脏重量、左室壁及室间隔厚度均明显增加。基于以上研究观点,本研究将探究FKBP12.6基因是否是肥厚性心肌病新的致病基因,为肥厚性心肌病分子遗传学研究及临床诊疗提供新的思路。方法:参照2007年我国专家共识、2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(American College of Cardiology Foundation/America Heart Association,ACCF/AHA)、2014年欧洲心血管病学会发布(European Society of Cardiology,ESC)的《HCM诊断与管理指南》,本研究一共纳入了37名临床患者,经我院伦理委员会批准允许及患者知情同意后,收集其临床病例资料及外周静脉血2-5mL,并提取基因组DNA,采用DNA直接测序法对FKBP12.6基因的外显子区和外显子-内含子交界区进行筛查以确定有无该基因变异。对照组:200例同种族背景的健康人群。结果:1、本研究一共纳入了37名符合HCM诊断标准的临床患者,其中男性23名,女性14名,患者年龄范围在17-80岁之间,平均年龄为54.24±15.84岁。其中2名患者具有明确的HCM家族史;1名患者具有不明原因的猝死家族史。超声心动图和或(心脏磁共振)结果显示室间隔厚度为19.34±3.903mm,左室后壁厚度为11.0(10.00,13.00)mm,合并左室流出道梗阻共有10例。心电图异常最多见为导联ST-T改变(发生率达72.97%),房性心律失常达32.4%,室性心律失常达29.73%,传导阻滞达5.41%,预激综合征达5.41%,病理性Q波达10.81%。2、通过基因筛查发现一名患者同时携带FKBP12.6基因2个单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNP)位点:第4161位碱基由T变成C,c.4161TC(NM_004116.3:c.38-36TC),第11278位碱基由A变成T,c.11278AT(NM_054033.2:c.198+57AT),以上2个SNP位点位于FKBP12.6基因的内含子。该患者为一名35岁女性,主因“反复晕厥13年”入院,诊断为:非对称性梗阻性肥厚性心肌病、心律失常:房性心动过速、房性早搏,既往无高血压、糖尿病、甲状腺功能亢进等病史,入院超声心动图提示室间隔为20mm,左室后壁厚度为9mm,二尖瓣前叶收缩期前向运动(SAM征阳性)。结论:本研究首次探索FKBP12.6基因与HCM的分子遗传学相关性,结果发现FKBP12.6基因的内含子区2个单核苷酸多态性位点,且低于千人基因组计划数据库中报道健康人群的发生频率,FKBP12.6可能并非是肥厚性心肌的致病基因,但仍需增加样本量来研究进一步佐证。
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R542.2

【参考文献】

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本文编号：1229955