骨髓增生异常综合征中与地西他滨代谢相关基因及其耐药机制的研究

发布时间：2017-12-04 15:03

  本文关键词：骨髓增生异常综合征中与地西他滨代谢相关基因及其耐药机制的研究

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【摘要】：目的:本研究旨在比较研究骨髓增生异常综合征(MDS)患者中与地西他滨(decitabine)代谢相关基因m RNA水平的表达及与患者预后之间的关系,并探讨地西他滨耐药可能的机制。方法:采集经地西他滨治疗的34名MDS患者骨髓标本,使用实时荧光定量PCR的方法检测人1型平衡型核苷转运体(h ENT1)、脱氧胞苷激酶(DCK)及胞苷脱氨酶(CDA)在地西他滨治疗有效及无效患者间m RNA水平表达的差异,并在SKM-1细胞系中沉默h ENT1基因,经不同浓度地西他滨(0.5、1、5μmol/L)、不同时间点(24h、48h、72h)作用后,检测SKM-1干扰组及对照组细胞的增殖、细胞凋亡、p15INK4B去甲基化水平等方面的变化。结果:实时荧光定量PCR结果示地西他滨治疗有效的18名MDS患者的h ENT1m RNA表达水平明显高于16名经地西他滨治疗无效的MDS患者(2.95±3.12 vs 1.23±0.73;p=0.035),DCK在治疗无效患者中的表达量低于治疗有效组(0.39±0.49 vs 0.60±0.99;p=0.417),CDA在治疗无效患者中高于治疗有效患者(1.03±0.71 vs 0.62±0.68;p=0.091)。根据34名MDS患者h ENT1 m RNA表达水平,将患者分为高于平均水平组及低于平均水平组,高于平均表达水平的MDS患者总体生存时间(overall survival,OS)长于其他患者。在SKM-1细胞系中,经0.5、1、5μmol/L地西他滨作用24、48及72h后,相对于同时期h ENT1对照组,h ENT1干扰组的增殖抑制率均明显下降(p0.05),其中72h、5μmol/L地西他滨作用最为明显,h ENT1干扰组和对照组的增殖抑制率分别为(33.03±2.47)%和(49.41±4.02)%(p=0.007);蛋白Caspase-3的剪切体表达水平也显著低于h ENT1对照组,并且p15INK4B去甲基化水平也显著降低。结论:地西他滨治疗有效的MDS患者h ENT1 m RNA表达水平明显高于治疗无效的MDS患者,在SKM-1细胞系中沉默h ENT1后,细胞对地西他滨的敏感性下降,地西他滨诱导的凋亡及去甲基化作用减弱。h ENT1表达异常可能是引起地西他滨耐药的重要原因。
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R551.3

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