神经调节蛋白-1及其受体基因多态性与心力衰竭发病风险及预后的关联研究

发布时间：2018-02-24 18:39

  本文关键词： 神经调节蛋白-1 ErbB受体 基因多态性 心力衰竭　出处：《北京协和医学院》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景与目的：神经调节蛋白-1(NRG-1)及其受体(ErbB)是心脏内重要的信号传导通路,不仅参与胚胎心脏的发育,也在维持成年心脏的正常结构和功能方面发挥重要作用,当心脏遇到各种病理性或生理性刺激时,该传导通路使心脏做出适应性变化。基础研究显示,NRG-1/ErbB基因缺陷的大鼠心脏可出现类似扩张性心肌病的表现,心肌细胞也更易受到蒽环类药物毒性的影响,出现心肌纤维排列异常的表现。我中心进行的临床研究也显示注射用重组人NRG-1(rhNRG-1)用于治疗慢性心力衰竭(心衰)具有临床获益。基于NRG-1/ErbB传导通路可能参与心衰的发病机制,本研究假设NRG-1及其受体ErbB2/ErbB4基因的单核苷酸多态性(SNP)可能影响射血分数降低性心衰(HF-REF)的发病易感性及预后,采用病例-对照研究的方法探讨NRG-1/ErbB2/ErbB4基因多态性与HF-REF发病风险及预后的关联。方法：入选我院2009年3月至2014年4月收治的569例汉族HF-REF患者和682例年龄性别种族匹配的对照人群。收集研究对象的临床资料,并对HF-REF患者进行终点事件随访。依据国际人类基因组单体型图计划(HapMap)和美国国家生物技术信息中心(NCBI)数据库挑选了中国人NRG-1/ErbB2/ErbB4基因中最小等位基因频率(minor allele frequency MAF)0.05的功能性tagSNP位点。基于MassARRAY系统平台采用iPLEX SNP基因分型技术,在HF-REF患者与对照组人群中对NRG-1/ErbB2/ErbB4系统入选的13个SNP进行基因分型,采用统计学方法分析NRG-1/ErbB2/ErbB4基因多态性是否与HF-REF存在临床关联。结果：与对照组相比,HF-REF患者的ErbB4基因共有4个SNP位点等位基因分布有统计学差异。其中心衰组rs10932374的等位基因A、rs1595064的等位基因G频率明显低于对照组(33.7% vs 37.7%, P=0.039; 44.5% vs 49.9%, P=0.007),而rs13003941的等位基因T、rs1595065的等位基因C频率明显高于对照组(33.4% vs 28.6%, P=0.014; 26.8% vs 22.1%, P=0.005)。Logistic回归分析显示rs10932374的等位基因A、rs1595064的等位基因G位点降低HF-REF的发病风险(分别为比值比[OR]=0.84,95% CI:0.71-0.99,P=0.039; OR=0.80,95% CI:0.69-0.94, P=0.007); rs13003941的等位基因T、rs1595065的等位基因C增加HF-REF的发病风险(分别为OR=1.25,95% CI:1.05-1.50,P=0.014; OR=1.30,95% CI:1.08-1.56, P=0.005)。调整年龄、性别、体质量指数、吸烟、饮酒、高血压病史和尿酸等危险因素后,rs10932374、rs1595064、rs13003941仍与HF-REF发病风险相关,而rs1595065则不再显示影响HF-REF的发病风险(OR=1.26, 95% CI:0.98-1.62; P=0.069)。分别在显性遗传模型、隐性遗传模型及加性遗传模型下分析NRG-1/ErbB2/ErbB4三个基因的目标SNP位点基因型分布及其对HF-REF发病风险的影响。结果显示只有ErbB4基因的rs10932374、rs1595064、rs13003941及rs1595065这4个SNP位点与HF-REF发病风险有关联。在显性遗传模型下,rs13003941的TT+TG基因型和rs1595065的CC+CT基因型增加HF-REF的发病风险(OR=1.41,95% CI:1.11-1.78, P=0.004; OR=1.49,95% CI:1.19-1.87, P=0.000)。在隐性遗传模型下,rs10932374的AA基因型和rs1595064的GG基因型降低HF-REF的发病风险(OR=0.64,95% CI:0.46-0.90, P=0.009; OR=0.63,95% CI:0.48-0.83, P=0.001)。在加性遗传模型下,rs13003941的TT和TG基因型、rs1595065的CC和CT基因型增加HF-REF的发病风险(OR=1.25,95% CI:1.05-1.50, P=0.013; OR=1.32,95% CI:1.09-1.60, P=0.004); rs10932374的AA和AG基因型、rs1595064的GG和GC基因型降低HF-REF的发病风险(OR=0.85,95% CI:0.72-0.99, P=0.042; OR=0.81, 95% CI:0.69-0.94, P=0.007)。单体型分析亦显示ErbB4基因的5个SNP构建的AGGTT单体型最常见(SNP构建顺序：rs10932374-rs13003941-rs1595064-rs1595065-rs3748960),在心衰组和对照组间分布有差异(33% vs 37%, P=0.045, Psim=0.037)。以该单体型为参照,单体型GGCCT增加HF-REF的发病风险(OR=1.35,95% CI:1.06-1.70, P=0.014),经年龄、性别校正后仍有统计学差异(P=0.013)。SNP位点rs13003941的T等位基因还与HF-REF患者左室舒张末内径增大相关(显性遗传模型,P=0.014；加性遗传模型,P=0.048),并且增加HF-REF患者的全因死亡(调整的相对危险度[RR]=1.48, 95% CI:1.01-2.18, P=0.045)及心血管疾病死亡风险(调整的RR=1.56,95%CI: 1.04-2.33, P=0.03)。生物信息学分析显示rs13003941的T等位基因和rs1595065的C等位基因与野生型等位基因相比,在结合miRNA方面存在差异,可能影响miRNA结合位点的活性。NRG-1和ErbB2基因多态性与HF-REF的发病风险及预后未显示明显相关。结论：在NRG-1/ErbB2/ErbB4信号传导系统中,ErbB4基因的SNP位点与HF-REF的发病风险、严重程度及预后相关,提示ErbB4基因可能在中国汉族人群中参与HF-REF的发生发展过程,可能是评价心衰发生或进展风险的有价值基因。
[Abstract]:Background and purpose: -1 neuregulin (NRG-1) and its receptor (ErbB) is an important signal transduction pathway in the heart, not only involved in embryonic heart development, play an important role in maintaining the normal structure and function in adult heart, when the heart meets all kinds of pathological or physiological stimuli, the pathway of the heart to make adaptive changes. Research showed that NRG-1/ErbB deficient rat heart can appear similar to dilated cardiomyopathy, myocardial cells are more susceptible to anthracycline cardiotoxicity, myocardial fiber arrangement abnormality. Clinical research center also showed me with recombinant human NRG-1 (rhNRG-1) for injection the treatment of chronic heart failure (CHF) with clinical benefit. The mechanism of NRG-1/ErbB signaling pathway may be involved in heart failure based on the hypothesis of this study is that NRG-1 and its receptor ErbB2/ErbB4 gene 鍗曟牳鑻烽吀澶氭，

本文编号：1531305