蛋白标记物在心力衰竭患者的临床应用

发布时间：2018-03-31 20:11

  本文选题：可溶性ST2　切入点：心衰　出处：《北京协和医学院》2015年博士论文

【摘要】：第一部分：可溶性ST2在住院心衰患者的特点分析目的：生长刺激表达基因2蛋白(ST2),是白细胞介素-1受体家族成员。在机械超负荷刺激下,它的两种异构体可溶性ST2 (sST2)及跨模ST2 (ST2L)表达上调,其中sST2可作为“诱饵受体”中和IL-33/ST2L的心脏保护作用。西方已有多项研究报道sST2水平升高与心衰患者预后密切相关,但亚洲尚未见有针对该标记物的大规模人群研究。本研究主要通过对住院心衰患者进行sST2检测,分析其在中国心衰患者的特点；了解其在中国心衰患者中的预测价值。方法：连续入选2009年3月至2013年4月以心衰主要原因住院的患者,随访终点定义为全因死亡及心脏移植。入院标准参照2007中国心衰慢性指南及2010中国急性心衰指南,收集患者人口学资料,采用酶联免疫吸附法测定患者入院12小时内患者血浆sST2水平。多因素Cox回归模型用来分析sST2与终点事件的关系,受试者工作特征曲线(ROC)用来判别标记物区别患者有无事件发生的能力,净分布改善(NRI)及综合区别改善(IDI)用分析NT-proBNP在区分人群风险能力及人群风险再分布方面所提供的额外预测价值。结果：共1528例心衰患者纳入本研究,随访中位数19.1个月后,325例患者发生终点事件(300例患者发生全因死亡,25例患者接受心脏移植)。发生事件患者血浆sST2浓度明显高于未发生事件的患者(P0.001),单因素及多因素Cox回归分析显示sST2与不良事件均明显相关(P均0.001)。如将sST2浓度根据四分位进分组,多因素调整后最高四分位sST2 ( 55.6 ng/mL)与最低四分位sST2 (≤25.2 ng/mL)相比可以独立预测不良事件的发生。ROC曲线分析显示sST2区分短期及长期事件的曲线下面积与NT-proBNP无明显区别。随着随访时间的推移,sST2可以提高NT-proBNP的预测价值。结论：sST2不但是中国住院心衰患者独立的风险预测因子,还可以为NT-proBNP提供额外的预测价值。第二部分：Galectin-3在住院心衰患者的特点分析目的：Galectin-3是一种半乳糖苷结合样凝集素,在多种组织均有表达,病理条件下galectin-3的表达增加,可以与相应受体结合而发挥相应生物学作用。目前已被证明它参与心肌成纤维细胞增生、胶原沉积以及心室功能异常,可以预测心衰患者的不良事件。目前虽然关于galectin-3与临床终点事件的研究较多,但是未有关于它与不同死亡事件的研究。本研究主要分析galectin-3与全因死亡、心血管死亡及住院死亡的关系。方法：入选2009年3月至2013年4月因心衰主要原因住院,且留有血标本的患者,随访终点定义为不同类型的死亡。入院标准参照中国心衰指南,收集患者人口学资料,采用酶联免疫吸附法测定患者入院24小时内患者血浆galectin-3水平。多因素Cox回归模型用来分析galectin-3与不同终点事件的关系,受试者工作特征曲线(ROC)用来判别标记物区别患者有无事件发生的能力,净分布改善(NRI)及综合区别改善(IDI)用分析galectin-3对所定义的风险模型在区分人群风险能力及人群风险再分布方面所提供的额外预测价值。结果：共1440例心衰患者符合本研究入选标准,中位数随访582天以后,有283例患者发生死亡(在259例因心血管原因死亡的患者中有169例死于心衰加重,43例死于猝死；住院死亡患者为64例)。将galectin-3浓度根据三分位进行分组,多因素分析显示与最低三分位galectin-3浓度相比,最高三分位galectin-3浓度与全因死亡、心血管死亡及心衰加重死亡明显相关,但与再住院死亡及猝死无明显相关。如将患者血浆galectin-3与NT-proBNP浓度根据各自中位数进行分组,两种标记物都升高的患者全因死亡、心血管死亡以及心衰加重死亡风险最高。Galectin-3可以为所定义的风险模型提供额外的风险判别及再分布的价值。第三部分：肾功能对可溶性ST2及galectin-3预测能力的影响目的：可溶性ST2 (sST2)及galectin-3是新近发现的与心肌重塑有关的蛋白标记物,以上研究已证明这两种标记物与心衰患者的预后有关,但肾功能是否对这两种标记物的预测价值有影响目前尚不清楚,本研究进一步探索肾功能对可溶性ST2及galectin-3预测价值的影响。方法：选择2009年3月至2012年7月因心衰主要原因住院,随访时间大于1年,同时测量sST2及galectin-3的患者,受试者工作特征曲线(ROC),多因素Cox回归分析、净分布改善(NRI)及综合区别改善(IDI)用来判别不同亚组人群蛋白标记物与死亡的关系。结果：1161例患者入选用于分析肾功能对蛋白标记物预测因素的影响,随访1年后,175例患者死亡,相关性分析显示sST与eGFR的相关系数为-0.10(P 0.001), galectin-3与eGFR的相关系数为-0.46(P0.001)。根据肾小球滤过率(eGFR)将患者分为两组eGFR60 mL/min/1.73m2或者eGFR≤60 mL/min/1.73m2。只有在纽约心功能分级(NYHA) IV级的情况下,sST2的水平在肾功能较差的患者升高,而galectin-3的水平在不同NYHA分级下,在肾功能差患者均升高。多因素分析显示sST在eGFR或≤60 mL/min/1.73m2两组患者均与1年死亡密切相关,而在eGFR≤60 mL/min/1.73m2的患者,当NT-proBNP纳入分析模型后galectin-3与死亡无明显相关。ROC分析显示,在eGFR 60 mL/min/1.73m2的患者,sST2预测死亡的曲线下面积为与galectin-3 (0.79vs.0.74,P=0.175)；在eGFR≤60 mL/min/1.73m2的患者,sST2预测死亡的曲线下面积高于galectin-3 (0.74 vs.0.61, P= 0.004). NRI及ID1分析显示sST2可以明显增加模型的预测作用,且预测效果不受肾功能影响；而galectin-3只能对eGFR 60 mL/min/1.73m2患者的模型具有额外的预测价值。选择1020例心衰主要病因明确的患者用于分析缺血因素对蛋白标记物预测能力的影响。随访1年后,162例患者死亡(151例心血管死亡,107例因心衰加重而死亡,9例因心梗死亡)。由于缺血与非缺血的病理生理机制不同,将患者分为缺血及非缺血两组。多因素Cox回归分析显示两组患者sST2与NT-proBNP可以独立预测全因死亡、心血管死亡及心衰加重死亡。当模型调整sST2及NT-proBNP后,galectin-3在缺血性心衰的患者与死亡的关系无统计学意义。sST2只有在非缺血患者可以提高模型区分事件的曲线下面积。根据患者病因及蛋白标记物中位数分析显示,非缺血患者且sST2浓度偏高的患者全因死亡或心血管死亡风险最高,非缺血患者且galectin-3浓度偏高的患者因心衰加重而引起的死亡风险最高。NT-proBNP在缺血与非缺血性心衰患者的预测能力无明显区别。结论：sST2及ganectin-3在eGFR 60 mL/min/1.73m2的患者可以明显增加模型的预测价值,而由于galectin-3的浓度更易受到肾功能的影响,所以在eGFR≤60 mL/min/1.73m2患者中的预测价值尚不明确。病因学分析发现,与缺血性心衰相比,sST2及galectin-3在非缺血性心衰患者的死亡预测价值更为明显,NT-proBNP预测死亡风险的能力不受病因的影响。第四部分：多种蛋白标记物变化对晚期心衰患者心血管事件的预测价值目的观察晚期心力衰竭(心衰)患者治疗过程中血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP),B型利钠肽(BNP)及可溶性ST2 (sST2)早期的动态变化,并探讨这种变化在心血管事件预测中的价值。方法入选2013年10月至2014年1月阜外心血管病医院心力衰竭中心住院的晚期心衰患者64例。分别测量患者入院时、3天及6天血浆NT-proBNP, BNP及sST2的水平,随访观察6个月,终点事件为心衰再住院、心脏移植或心血管死亡。结果 随访期间共24例患者发生心血管事件(5例患者因心衰加重住院,1例心脏移植,16例因心衰加重死亡,2例猝死)。发生事件患者住院6天各标记物水平无明显变化,无事件患者NT-proBNP及BNP均明显降低,但sST2变化无统计学意义。通过ROC曲线分析,只有NT-proBNP的变化值可以预测心血管事件。与入院时水平相比,治疗后6天各标记物水平可以更好的预测心血管事件,sST2在各研究阶段预测心血管事件的能力均高于NT-proBNP与BNP。结论 晚期心衰患者治疗后标记物的水平较入院时具有更强的预测心血管事件的能力,sST2可以更有效评估晚期心衰患者的心血管事件风险。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R541.6
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本文编号：1692272