MED6基因可能通过影响甘油三酯代谢促进冠心病发生

发布时间：2018-07-14 13:28

【摘要】：背景近年来随着遗传学技术的进步,基因表达分析被广泛应用于疾病的研究。基于外周血的冠心病差异基因表达分析为为冠心病的早期预防、诊断和治疗提供了新的视角。基因表达分析不仅有助于探索冠心病的复杂性,并且可以充分提供每个个体的遗传风险信息,从而实现对高危人群的早期预防。外周血基因转录水平表达的变化可以在疾病过程中反应病人病理和生理状况的变化。然而,对于基因表达的调控是一个非常复杂的过程,转录调控的改变与许多疾病的发病相关。中介体复合物(MED)在真核生物的转录过程中起到至关重要的作用。由MED6基因编码的中介体复合物亚基6蛋白是MED的重要组成部分。既往研究表明MED6基因广泛参与了脂肪酸、甘油三酯和酮体的代谢通路。本课题组在前期进行的冠心病外周血差异基因表达分析中发现,冠心病病人外周血中MED6基因呈现显著低表达。目的本研究将进一步明确MED6基因是否在冠心病病人外周血中存在表达差异,以及MED6基因表达量的变化是否可能作为冠心病风险评估重要参考指标。在临床资料的分析基础之上,结合MED6基因表达水平的分析结果,我们设想MED6基因可能通过影响甘油三酯代谢促进了冠心病的发病,并对MED6基因的生物学功能进行验证。方法选取确诊冠心病病人106例作为冠心病组,105例非冠心病者为对照组。对所有纳入研究对象进行详细的临床资料收集和分析比较。根据冠状动脉造影结果,按照Gensini评分系统对冠状动脉血管病变严重程度进行评分。采用荧光定量PCR的方法来检测MED6基因在转录水平的表达差异。并采用RNA干扰技术对MED6基因的生物学功能进行验证。结果研究对象的临床资料分析结果表明:在年龄、性别、BMI、高血压病史、吸烟史、收缩压、舒张压及总胆固醇(TC)等方面,两组未见明显统计学差异。而与对照组相比,冠心病组合并糖尿病情况及空腹血糖水平明显高于对照组;冠心病家族史比例明显高于对照组;血甘油三酯水平(TG)和低密度脂蛋白胆固醇水平(LDL-C)明显高于对照组;相反,高密度脂蛋白胆固醇水平(HDL-C)明显低于对照组,差别均有统计学意义。外周血RNA实时荧光定量PCR检测结果显示,冠心病组2-△Ct为0.013±0.012,对照组2-△Ct为0.036±0.034,两组差别有显著统计学差异(t=-6.45,P=0.00)。MED6基因的相对表达量统计采用2-ΔΔCt方法。结果显示,在m RNA水平冠心病组外周血中MED6基因表达明显低于对照组,其相对表达量为0.37±0.36倍。逐步Logistic回归分析结果显示:本研究资料中MED6基因高表达可使冠心病的患病风险降低85%。MED6基因的低表达、糖尿病、LDL-C增高和HDL-C降低均是冠心病的独立危险因素。双变量相关分析结果显示:MED6基因的相对表达量与血浆TG水平呈显著的负相关,与Gensini分值呈显著的负相关。表明MED6基因表达量越低,血浆TG浓度可能越高。MED6基因的表达量越低,冠状动脉粥样硬化病变越重。根据冠心病组和对照组各样本实时荧光定量PCR所得MED6相对表达量的2-△Ct值绘制ROC曲线,曲线下面积(AUC)为0.79±0.03(P=0.00)。以约登指数最大值确定的MED6基因相对表达量cutoff值为0.014。敏感度为76.40%,特异性为71.43%。阳性预测值为72.97%,阴性预测值为75.00%。在体外培养的大鼠心肌细胞中靶向的沉默MED6基因,转染细胞荧光定量PCR检测结果显示,在RNA水平干扰组MED6基因表达量表达明显低于阴性对照组,其相对表达量为0.33±0.07(P=0.00)。Western Blot结果显示:干扰组与阴性对照组间β-actin蛋白表达上无明显差异,而MED6基因蛋白的表达存在差异显著。干扰组MED6蛋白的表达为阴性对照组的0.32±0.02倍。达到预期的干扰效率。转染过程中分别留取干扰组和阴性对照组转染前、转染后12小时、转染后24小时、转染后36小时和转染后48小时的培养基上清进行TG浓度的检测。结果显示:干扰组TG浓度于转染后12小时呈明显增高趋势,而阴性对照组TG浓度随时间变化无差异。结论MED6基因在冠心病病人外周血中表达显著降低;MED6基因表达量与血浆TG水平呈负相关,对TG代谢的影响可能是MED6基因促进冠心病发病的机制之一;外周血中MED6基因的低表达可能作为冠心病早期预警的重要遗传学参考指标。
[Abstract]:The expression of MED6 gene in peripheral blood of patients with coronary heart disease ( CHD ) was significantly lower than that of control group . The expression of MED6 gene was significantly lower than that of control group . The results showed that the expression of MED6 gene was significantly lower than that of control group . The results showed that the expression of MED6 gene was significantly lower than that of negative control group .
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R541.4

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本文编号：2121796