替格瑞洛与氯吡格雷对ACS的临床疗效及安全性对比分析

发布时间：2018-09-03 19:47

【摘要】：背景：急性冠状动脉综合征(ACS)是一种常见的严重的心血管疾病,以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀,继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征,包括不稳定型心绞痛(UA)、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)和急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)。绝大多数ACS是冠状动脉粥样硬化斑块不稳定的结果,极少数ACS是由于外伤、血栓栓塞、动脉炎、心脏介入治疗并发症等非动脉粥样硬化性疾病所致。当冠状动脉的供血血流量不能满足心肌代谢的需要则会引起心肌急剧的、暂时的缺血缺氧时而发生心绞痛。冠状动脉粥样硬化可造成一支或多支血管管腔狭窄和心肌血供不足,一旦血供急剧减少或中断,使心肌严重而持久地急性缺血达20-30分钟以上,即可发生急性心肌梗死(AMI)。ACS患者通常存在多种炎症、血栓形成、凝血系统激活以及心肌损伤的标志物增高,UA患者在发作时可有左心室收缩力和收缩速度降低、射血速度减慢、左心室收缩压下降、心搏量和心排血量降低、左心室舒张末期压和血容量增加等左心室收缩和舒张功能障碍的病理生理变化。AMI患者发病时主要出现射血分数减低,心搏量和心排血量下降,心率增快或有心律失常,血压下降,病情严重者,动脉血氧含量降低。ACS患者需要采取恰当的方式及时治疗,不仅可以大大降低病死率,而且可以并减少并发症及改善患者的预后。虽然动脉粥样硬化斑块的不稳定是ACS发病的共同机制,其均包括可冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成,但STEMI时,冠状动脉常常急性完全阻塞,因此需直接行冠脉介入治疗(PCI)或静脉溶栓,以早期、充分和持续开通血管,使心肌充分再灌注。目前经皮冠脉介入治疗(PCI)已经成为治疗ACS的首选方案,与此同时,阿司匹林联合氯吡格雷的双联治疗方案也成为ACS患者PCI术后抗血小板治疗的基础用药方法。然而在大量的实验研究中发现,氯吡格雷虽然能够明显降低PCI术后心血管不良事件,但同时也具有起效缓慢、个体差异大、血小板功能恢复慢、剂量依赖等特点。替格瑞洛作为血小板P2Y12 ADP受体抑制剂,口服给药后替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合,并且主要通过粪便进行排泄,因此,替格瑞洛的肾脏损伤极小；替格瑞洛及其十多个主要代谢产物均具有抗血小板凝集的作用且无需肝脏激活,首次口服2h左右对血小板抑制的程度可以达到最高,药物起效快；替格瑞洛抗血小板聚集效应消失快证明其药物效应终止也较快；替格瑞洛可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用,阻断信号传导和血小板活化,通过抑制新血凝块的形成,虽然其在治疗过程中仍然伴随了呼吸困难、心室间歇、血清尿酸水平升高、血清肌酐水平升高等不良反应,但部分不良反应可以通过暂停给药而终止。虽然替格瑞洛在大出血不良事件上也出现了某些冠状动脉旁路移植术相关出血和颅内出血的增加,临床的有效性和安全性得到了部分实验研究的证实。但对于替格瑞洛对ACS患者PCI术后抗血小板治疗的有效性和安全性国内还鲜见研究,因此,我们通过对600例成功完成经皮冠状动脉介入治疗手术的ACS患者的临床资料的回顾性分析,旨在为ACS患者PCI术后抗血小板治疗提供科学合理的依据。目的：观察替格瑞洛和氯吡格雷在治疗急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入(PCI)手术后临床疗效以及主要不良心血管事件(MACE),并将替格瑞洛与氯吡格雷进行全面对比,以评价替格瑞洛在国内临床应用的有效性和安全性。方法：选择成功完成PCI手术的600例ACS患者(包括134例STEMI、318例NSTEMI和148例UA),按照随机的原则,将所有患者分为替格瑞洛组(n=298)和氯吡格雷组(n=302)两组,在给予100mg/d阿司匹林的背景下,替格瑞洛组给予负荷剂量180 mg,维持剂量为90 mg/次,2次/d,氯吡格雷组给予负荷剂量300 mg,维持剂量为75 mg/次,1次/d。在PCI术前和术后24h对所有患者的肝功能(ALT)、肾功能(Cr)、心肌酶谱(CK-MB、cTnI)、血小板抑制状况(PRU)、血液指标(PAV、BV、PV)及心功能(LVEF、LVEDD、SV、CO)等指标进行检查,并对包括病变血管的病变位置及血管狭窄率、DES数量、PCI手术时间、造影剂用量、PCI术中患者基础临床资料、TIMI血流情况、PCI术中有创操作等造影和PCI术中的情况进行比较;随访12个月,分别在PCI术后1个月、6个月和12个月时,对两组患者进行门诊或电话随访,观察并分析包括心源性休克、心动过缓、心动过速、心室扑动、心室颤动、再发型心绞痛、TIA、严重心力衰竭、心源性猝死、支架内血栓、呼吸困难等以及出血情况(主要出血、次要出血和轻微出血)的MACE。结果：1实验室检查及辅助检查结果(1)两组患者术前与术后24h的肝功能无明显改变(P0.05)；(2)两组术后24h的Cr水平与术前的比较均明显升高(P0.05)；术后24h,替格瑞洛组的Cr水平明显高于氯吡格雷组(P=0.047)；(3)两组术后24h的心肌酶谱(CK-MB、cTnI)水平与术前的比较明显降低(P0.05)；术后24h时,替格瑞洛组的CK-MB、cTnI水平降低程度显著,与氯吡格雷组比较,差异均具有统计学意义(P=0.042,P=0.036)；(4)两组术后24h的PRU水平与术前的比较明显降低(P0.05)；术后24h,替格瑞洛组的PRU水平明显低于氯吡格雷组(P=0.041)；(5)两组术后24h的PAV、BV和PV水平与术前的比较明显降低(P0.05)；术后24h时,替格瑞洛组的PAV、BV和PV水平明显降低,与氯吡格雷组比较,差异具有统计学意义(P=0.049,P=0.040,P=0.042);(6)两组术后24h的LVEF、SV、CO与术前比均有明显升高(P0.05),且两组术后24h的LVEDD与术前比明显降低(P0.05)；术后24h,替格瑞洛组的LVEF水平与氯吡格雷组比较明显升高(P=0.017),LVEDD水平与氯吡格雷组比较明显降低(P=0.012),而两组的SV、CO差异不明显(P0.05)。2造影与PCI比较结果两组中病变血管的病变位置及其数量、血管狭窄率、DES数量、PCI手术时间、造影剂用量、患者术中基础临床资料(SBP、DBP、ST段抬高1mm和心率)、TIMI血流3级、PCI术中有创操作(血栓抽吸、POBA、IABP、DES数量1)等观察指标进行比较,差异均无统计学意义(P0.05)。3 MACE比较结果(1)患者死亡：两组中均有2例患者于PCI术后1个月内死亡；随访6个月,两组中各有4例患者死亡；(2)呼吸困难：在PCI术后1个月,替格瑞洛组呼吸困难患者有14.09%明显高于氯吡格雷组的5.96%(P=0.036)；但在PCI术后6月和12月,两组差异不明显(P0.05)。(3)出血事件：在PCI术后1、6个月中,两组总出血事件基本相当(P0.05)；在PCI术后12个月,替格瑞洛组的总出血事件明显少于氯吡格雷组(P=0.040)；(4) MACE:在PCI术后1、6个月中,两组总MACE基本相当(P0.05),随访12个月,氯吡格雷组中发生再发型心绞痛的人数明显高于替格瑞洛组(P=0.031),且替格瑞洛组的总MACE发生率明显低于氯吡格雷组(P=0.001)。结论：替格瑞洛对ACS患者PCI术后的血小板聚集具有很好的抑制作用,其起效快速,作用持久,在不增加严重出血风险的情况下,还可以降低中远期MACE发生率,适合临床广泛推广。背景：冠心病是全球范围内导致患者死亡的主要原因之一,而大部分冠心病患者住院治疗则是因为急性冠脉综合征(ACS)。ACS主要涵盖了急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)等。ASC常见于老年、男性及绝经后女性、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、腹型肥胖及有早发冠心病家族史的患者。大多数ACS患者无明显的体征,其临床主要表现为发作性胸痛、胸闷等症状,重症患者可出现皮肤湿冷、面色苍白、烦躁不安、颈静脉怒张等,甚至可导致心律失常、心力衰竭以及猝死,严重影响患者的生活质量和寿命。ACS患者需要采取恰当的方式及时治疗,不仅可以大大降低病死率,而且可以并减少并发症及改善患者的预后,因此直接行冠脉介入治疗(PCI)或静脉溶栓以早期、充分和持续开通血管,使心肌得到充分再灌注。目前经皮冠脉介入治疗(PCI)联合术后阿司匹林+氯毗格雷的双联抗血小板治疗已经成为治疗ACS的首选方案。在许多临床试验研究的结果中发现,氯吡格雷作为目前应用最为广泛的血小板聚集抑制剂可以有效降低PCI术后心血管不良事件,但其剂量依赖、选择性且不可逆性结合血小板P2Y12受体等特点导致了其起效缓慢、个体差异大、血小板功能恢复慢等缺点。近年来,大量的临床试验证明替格瑞洛具有良好抗血小板聚集作用,其起效快速,作用持久,在不增加严重出血风险的情况下,还可以降低中远期MACE事件的发生率,尤其是在PLOTA临床试验中,替格瑞洛减少复合主要终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中),并且降低ACS患者的心血管疾病死亡率,目前已成为治疗ACS首选的ADP受体阻滞剂。然而,也有报道指出,在使用替格瑞洛治疗时有可能发生与用药相关的无症状的心律失常不良事件,但与临床预后无关。另外,替格瑞洛也可能与患者窦性停搏有关,β-受体抑制剂可能是导致临床心律失常不良事件发生率显著增加的潜在因素。心律失常心血管疾病中重要的一组疾病,是由于窦房结激动异常或激动产生于窦房结以外,心脏冲动的频率、节律、起搏部位、传导速度或激动次序等发生异常,其可以单独发病又可以与心血管病伴发,其可以突然发作而致猝死也可以持续累积心脏而致心功能衰竭。心电图检查是诊断心律失常的最重要的无创性的检查手段,但常规心电图检查无法连续动态观察心脏的电生理活动,对于无症状的心律失常患者常常出现漏检。12导联动态心电图可以连续记录患者24h的心电表现,对各种心律失常的发作均可有效记录,对心律失常与日常活动的关联及昼夜分布规律以及抗心律失常药物、起搏器植入术后的疗效均可做明确的了解,为临床医师诊断和治疗患者心律失常提供了重要的依据。因此,本研究通过观察替格瑞洛和氯吡格雷在治疗NSTEMI患者PCI术后心律失常AE的发生,将替格瑞洛与氯吡格雷进行全面对比,探讨替格瑞洛与PCI术后心律失常AE之间的关系,意在明确替格瑞洛是否增加了NSTEMI患者心动过缓和停搏的风险,在临床医生使用替格瑞洛对PCI术后抗凝治疗起到一定的提示作用。目的：观察替格瑞洛和氯吡格雷在治疗急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者经冠状动脉介入(PCI)手术后心律失常不良事件(AE)的发生,并将替格瑞洛与氯吡格雷进行全面对比,探讨替格瑞洛与PCI术后心律失常AE之间的关系,明确替格瑞洛是否增加了NSTEMI患者心动过缓和停搏的风险。方法：选择成功完成PCI手术的300例NSTEMI患者,按照随机的原则,将所有患者分为替格瑞洛组(n=149)和氯吡格雷组(n=151)两组,在给予100mg/d阿司匹林的背景下,替格瑞洛组给予负荷剂量180 mg,维持剂量为90 mg／次,2次/d,氯吡格雷组给予负荷剂量300 mg,维持剂量为75 mg／次,1次/d。PCI术前,两组患者性别、年龄、BMI、吸烟史、合并症、饮酒史、心梗史、疾病类型、心功能分级、LVEF、血常规指标、合并用药等患者基础临床资料具有可比性。随访12个月,分别在PCI术后1个月、6个月和12个月时,对两组患者进行24h十二导联动态心电图监测,观察并记录两组患者的与心律失常相关的不良事件,并对所有患者十二导联动态心电图记录的心律失常AE进行诊断和鉴别诊断。结果：1、两组心律失常AE比较结果(1)两组均有部分患者发生无症状心律失常AE,其中发生快速心率失常AE主要为室性心动过速以及室上性心动过速,发生缓慢性心律失常AE主要为心动过缓、停搏等。(2)在PCI术后1月及6月,两组心律失常AE的发生率基本相当(P0.05)；PCI术后12月,替格瑞洛组的心律失常AE的发生率为26.8%明显高于氯吡格雷组16.6%(P=0.035)。(3)在PCI术后1、6和12月,两组患者平均心率均有明显降低；术后12月,替格瑞洛组平均心率明显低于氯吡格雷组(P=0.035),且其心率降低患者数量明显高于氯吡格雷组(P=0.027)。(4)在PCI术后1、6、12月,两组室上性心动过速以及室性心动过速的发生率无明显差异(P0.05)。(5)在PCI术后1和6月,两组中心动过缓、窦性停搏、室性停搏、房性停搏等缓慢性心律失常AE发生率无明显差异(P0.05)。(6)在PCI术后12月,替格瑞洛组缓慢性心律失常AE发生率为17.4%明显高于氯吡格雷组的6.6%(P=0.036)。2、两组停搏的比较结果(1)两组停搏频率的比较结果：在PCI术后1个月,两组均未有患者发生停搏。PCI术后6、12个月,替格瑞洛组多次停搏发生率分别为2.0%和6.0%明显均高于氯吡格雷的0.7%和2.0%(P0.01)；两组多次停搏的发生率均高于停搏1次发生率,差异均具有统计意义(P0.01)；且在PCI术后12个月,替格瑞洛组发生1例停搏次数4次。(2)两组停搏时间的比较结果：两组患者均有部分患者发生停搏,停搏时间为2-5s；PCI术后6和12月,在心室停搏时间≥2s且4s以及停搏时间≥4s的两组患者中,窦性停搏发生率均明显高于室性停搏、房性停搏的发生率(P0.05)。(3)两组夜间停搏的比较结果：两组患者均发生夜间停搏；在PCI术后6和12月,替格瑞洛组中夜间停搏发生率分别为50.0%、27.3%均明显高于氯吡格雷组的33.3%、10.0%(P=0.0417,P=0.0344)。3两组中其他AE比较结果两组中均有头晕、血压降低、晕厥、心脏骤停、意识丧失等其他AE,其中头晕和低血压较为常见,在PCI术后1、6、12月,每组均有2例发生；在术后12月,两组中各有1例患者因心室骤停而植入心脏起搏器。结论：在eECG监测结果中,在PCI术后替格瑞洛所致的无症状心律失常AE发生率明显高于氯吡格雷,特别是心动过缓和停搏。因此,对于服用替格瑞洛的ACS患者应加强心电图监测,有必要的情况下,合理的给予抗心律失常药物。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R541.4

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