【摘要】：第一部分褪黑素减轻烟雾暴露诱导的大鼠颈动脉球囊损伤后再狭窄的研究目的：研究褪黑素对吸烟诱导的大鼠颈动脉球囊损伤后再狭窄的影响,以及褪黑素对吸烟诱导的大鼠颈动脉炎症损伤的影响。方法：将大鼠随机分为三组(n=5):对照组、吸烟组、吸烟并注射褪黑素(5mg/Kg)组。给予香烟烟雾暴露并注射药物7天后,给各组大鼠行颈动脉球囊损伤。之后继续之前的香烟烟雾暴露和药物注射方案,14天后将各组大鼠的双侧颈动脉取材。将各组大鼠的球囊损伤侧颈动脉行弹力蛋白染色检测其狭窄程度(内膜面积／中膜面积；i/m),行CD45免疫组织化学染色检测其炎症细胞浸润情况。Western blot检测各组大鼠损伤对侧颈动脉的NF-kB、 IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、eNOS的表达。结果：吸烟组的i/m值明显高于对照组(P0.01),而吸烟并注射褪黑素组的i/m值明显低于吸烟组(P0.01)。吸烟组的颈动脉内炎症细胞的浸润程度明显高于对照组(P0.01),而吸烟并注射褪黑素组的颈动脉内炎症细胞的浸润明显低于吸烟组(P0.01)。吸烟组大鼠颈动脉内NF-kB、IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、eNOS的表达明显高于对照组大鼠(P0.01),而吸烟并注射褪黑素组大鼠颈动脉内上述因子的表达明显低于吸烟组大鼠(P0.01)。结论：吸烟能够加重大鼠颈动脉球囊损伤后的内膜增生,吸烟诱导的炎症反应和eNOS表达的降低可能是其原因之一。褪黑素能够抑制吸烟大鼠颈动脉球囊损伤后的再狭窄,褪黑素的保护机制可能是抑制炎症反应和诱导eNOS的表达。褪黑素对吸烟引起的血管炎症损伤起重要的保护作用。褪黑素在预防吸烟患者血管腔内成型术后再狭窄方面具有潜在的应用价值。第二部分氯化血红素减轻烟雾暴露诱导的大鼠颈动脉球囊损伤后再狭窄的研究目的：研究氯化血红素对吸烟诱导的大鼠颈动脉球囊损伤后再狭窄的影响,以及氯化血红素对吸烟诱导的大鼠颈动脉炎症损伤的影响。方法：将大鼠随机分为四组(n=5)：对照组、吸烟组、吸烟并注射氯化血红素(50mg/Kg)组、吸烟并注射锌原卟啉(15mg/Kg)组。给予香烟烟雾暴露并注射药物7天后,给各组大鼠行颈动脉球囊损伤。之后继续之前的香烟烟雾暴露和药物注射方案,14天后将各组大鼠的双侧颈动脉取材。将各组大鼠的球囊损伤侧颈动脉行弹力蛋白染色检测其狭窄程度(内膜面积/中膜面积；i/m),行CD45免疫组织化学染色检测其炎症细胞浸润情况。Western blot检测各组大鼠损伤对侧颈动脉的NF-kB、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、HO-1的表达。PCR检测各组大鼠损伤对侧颈动脉的IL-1β、IL-6、TNF-α的水平。结果：吸烟组大鼠颈动脉i/m值明显高于对照组大鼠(P0.01)。吸烟并注射氯化血红素组大鼠颈动脉i/m值明显低于吸烟组大鼠(P0.01)。吸烟并注射锌原卟啉组大鼠颈动脉i/m值明显高于吸烟组大鼠(P0.05)。吸烟组大鼠颈动脉内炎症细胞的浸润明显强于对照组(P0.01),吸烟并注射氯化血红素组大鼠颈动脉内炎症细胞浸润明显弱于吸烟组(P0.01),吸烟并注射锌原卟啉组大鼠颈动脉内炎症细胞的浸润明显强于吸烟组(P0.01)。吸烟组大鼠颈动脉内NF-kB、IL-1β、IL-6、 TNF-α、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1的水平明显高于对照组大鼠(P0.05),吸烟并注射氯化血红素组大鼠颈动脉内上述因子的水平明显低于吸烟组大鼠(P0.05),吸烟并注射锌原卟啉组大鼠颈动脉内上述因子的水平明显高于吸烟组大鼠(P0.05)。结论：吸烟能够通过诱导血管壁的炎症反应而加重大鼠颈动脉球囊损伤后的内膜增生。氯化血红素能够通过减轻炎症反应而抑制吸烟大鼠颈动脉球囊损伤后的再狭窄。氯化血红素的保护作用可能是通过其诱导HO-1的表达而实现的。氯化血红素对吸烟引起的血管炎症损伤起重要的保护作用。氯化血红素在预防吸烟患者血管腔内成型术后再狭窄方面具有潜在的应用价值。第三部分氯化血红素减轻烟雾暴露引起的血管氧化损伤的研究目的：研究氯化血红素对吸烟引起的大鼠颈动脉和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)氧化损伤的保护作用。方法：将大鼠随机分为四组(n=5):对照组、吸烟组、吸烟并注射氯化血红素(50mg/Kg)组、吸烟并注射锌原卟啉(15mg/Kg)组。给予香烟烟雾暴露并注射药物7天后对各组大鼠颈动脉进行取材并留取各组大鼠血清。Western blot检测各组颈动脉中HO-1的表达。荧光探针2',7'-DCFH-DA检测各组大鼠颈动脉内活性氧(ROS)的含量。将吸烟大鼠血清和正常大鼠血清分别加入HUVEC内,荧光探针2',7'-DCFH-DA检测各组细胞内ROS的含量,同时观察氯化血红素(50μM)和锌原卟啉(10μM)对HUVEC内ROS的影响。结果：吸烟组大鼠颈动脉内HO-1的表达水平明显高于对照组大鼠(P0.05)。吸烟组大鼠颈动脉内ROS的含量明显高于对照组大鼠(P0.01),吸烟并注射氯化血红素组大鼠颈动脉内ROS的含量明显低于吸烟组大鼠(P0.05),吸烟并注射锌原卟啉组大鼠颈动脉内ROS的含量明显高于吸烟组大鼠(P0.05)。加入吸烟大鼠血清的HUVEC内ROS的含量明显高于对照组(P0.01),加入吸烟大鼠血清的高表达H0-1的HUVEC内ROS的含量明显低于加入吸烟大鼠血清的HUVEC(P0.01),加入吸烟大鼠血清的低表达HO-1的HUVEC内ROS的含量明显高于加入吸烟大鼠血清的HUVEC(P0.05)。结论：吸烟能够引起大鼠颈动脉的氧化损伤；吸烟大鼠血清能够引起体外培养的HUVEC的氧化损伤；HO-1能够通过减少ROS的含量而起到保护吸烟引起血管氧化损伤的作用。HO-1的诱导剂氯化血红素在保护吸烟引起血管氧化损伤中可能具有潜在的应用价值。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R543.4
【共引文献】
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9 王U，
本文编号：2282278
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