抗血小板药物氯吡格雷引发出血的机制研究

发布时间：2018-11-02 20:40

【摘要】：研究背景遗传因素是氯吡格雷反应多样性的重要内在机制之一。既往研究多集中于探讨氯吡格雷代谢通路上各基因多态性位点与氯吡格雷反应多样性导致缺血事件是否相关,而与出血事件的关联性目前尚未明确。研究目的本研究首先拟探讨各基因多态性位点与ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous transluminal coronary intervention, PCI)术后出血风险的相关性。在确定与出血相关的SNP位点后,拟建立基因风险评分(genetic risk score, GRS),探讨GRS对出血风险的预测价值。方法2011年1月到2012年9月,连续入选中国医学科学院阜外医院诊断为STEMI,并行PCI的患者510例。所有患者于PCI术后第二天留取血标本,进行基因检测。ABCB1与P2RY12基因多态性位点的数据获自HapMap中国汉族人群数据库(HapMap Data Rel 27 PhaseⅡ+Ⅲ, Feb09, on NCBI B36 assembly, dbSNP b126),进行tag SNP挑选；CYP2C19与PON1基因多态性位点的选择依据既往文献中报道其可能与氯吡格雷代谢或出血事件存在相关性。使用多重高温连接酶检测反应技术(imLDR)进行ABCB1、 CYP2C19、PON1、P2RY12基因多态性位点的分型。所有入选患者均正规服用双联抗血小板药物(阿司匹林+氯吡格雷,dual antiplatelet therapy, DAPT)12个月,并进行为期一年的临床随访。主要疗效终点是主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE),包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(myocardial infarction, MI)、非计划性靶血管血运重建(target vessel revascularization, TVR)和支架内血栓(stent thrombosis, ST)。主要安全终点是大出血事件发生率。大出血事件判断依据为出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium, BARC)发布的心血管临床试验标准化出血定义,包括3型和5型。结果本研究共入选STEMI患者503例。平均年龄59+12岁,其中女性占20.9%。所有患者均置入药物洗脱支架(drug eluting stent,DES)且服用DAPT1年。在PCI术后1年随访期间,共发生35例(7.0%)缺血事件,46例(9.1%)大出血事件。采用多因素logistic回归模型校正出血事件常见临床危险因素之后,携带下列SNP位点仍是STEMI患者PCI术后出血的独立预测因子：ABCB1基因rs1045642(OR=2.486, 95%CI=1.077-5.735,p=0.033),rs7779562(OR=0.433,95%CI=0.219-0.857,p=0.016); P2RY12基因rs6809699(OR=2.445,95%CI=1.156-5.168,p=0.019)；PON1基因rs854560 (OR=0.471,95%CI=0.241-0.921,p=0.028)。假设每个等位基因对出血的贡献相同,建立基因风险评分(genetic risk score,GRS)=高危等位基因个数之和,取值范围0-8。即对于每个SNP位点来说,低危等位基因纯合子为0分,杂合子为1分,高危等位基因纯合子为2分。使用多因素logistic回归模型调整潜在的混杂因素(年龄、性别、BMI、肾功能、高血压、高脂血症、糖尿病、使用质子泵抑制剂和替罗非班的情况)之后,GRS仍是STEMI患者PCI术后发生出血事件的独立预测因子(OR=1.412,95%CI=1.110-1.797,p=0.005)。GRS联合传统临床出血高危因素可以显著提高对出血风险的预测能力,C-统计量(即预测模型的ROC曲线下面积0.79 vs.0.83,p=0.03)与净重新分类指数(net reclassification improvement,NRI:22%,95%CI:6.24%-37.73%,p=0.01)均得到显著提升。结论1.携带ABCB1基因rs1045642,rs7779562;P2RY12基因rs6809699;PON1基因rs854560是STEMI患者PCI术后出血的独立预测因子。2.GRS可以在一定程度上预测STEMI患者PCI术后BARC≥3型出血事件。3.GRS联合传统临床高危出血因素可以提高对出血风险的预测能力。研究背景近年来国内外研究表明,血栓弹力图(Thromboelastography, TEG)各参数对心血管缺血事件具有独立预测价值。然而,对于TEG参数能否预测ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous transluminal coronary intervention, PCI)术后出血风险,目前尚未明确。研究目的本研究拟探讨TEG各参数与STEMI患者PCI术后出血风险的相关性,以期明确TEG参数对出血风险的预测价值。方法2011年1月到2012年7月,连续入选中国医学科学院阜外医院诊断为STEMI,并行PCI的患者449例。所有患者于PCI术后第二天留取血标本,进行TEG检测。所有入选患者均正规服用双联抗血小板药物(阿司匹林+氯吡格雷)12个月,并进行为期一年的临床随访。主要疗效终点是主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE),包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(myocardial infarction, MI)、非计划性靶血管血运重建(target vessel revascularization, TVR)和支架内血栓(stent thrombosis, ST)。主要安全终点是大出血事件发生率。大出血事件判断依据为出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium, BARC)发布的心血管临床试验标准化出血定义,包括3型和5型。结果本研究共入选STEMI患者449例。平均年龄59±12岁,其中女性占19.8%。所有患者均置入药物洗脱支架(drug eluting stent, DES)且PCI术后服用DAPT1年。在1年随访期间,共发生26例(5.8%)缺血事件,其中11例(2.4%)死亡,3例(0.7%)非致死性MI,7例(1.6%)非计划性FVR,5例(1.1%)ST。发生大出血事件40例(8.9%),其中8例(1.8%) BARC 3b型出血,32例(7.1%) BARC 3a型出血。ROC曲线分析表明,TEG中ADP抑制率可以在一定程度上预测STEMI患者PCI术后BARC≥3b型出血事件(AUC,0.767; 95%CI,0.671-0.863; p=0.010;临界值≥93.5%)和BARC≥3型出血事件(AUC,0.652; 95%CI,0.574-0.730; p=0.002;临界值≥92.65%); MAADP、MATHROMBIN对出血事件无预测价值。在本研究人群中TEG各参数对缺血事件无显著预测价值。使用多因素logistic回归模型校正出血事件常见临床危险因素之后,ADP抑制率≥92.65%仍是STEMI患者PCI术后出血的独立预测因子(OR=4.805,95%CI=1.905-12.123,p=0.001)。结论1.ADP抑制率≥93.5%是预测STEMI患者PCI术后BARC≥3b型出血事件的诊断阈值。2.ADP抑制率≥92.65%是预测STEMI患者PCI术后BARC≥3型出血事件的诊断阈值。3.对于STEMI患者PCI术后,TEG中ADP抑制率可以在一定程度上预测BARC≥3b型和BARC≥3型出血事件,具有较好的预测价值。研究背景生长分化因子-15 (growth differentiation factor-15, GDF-15)是转化生长因子β细胞因子超家族的一个成员。近年来国内外研究表明,GDF-15对心血管缺血事件具有独立预测价值。然而,对于GDF-15能否预测ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous transluminal coronary intervention, PCI)术后出血风险,目前尚未明确。研究目的本研究拟探讨血浆GDF-15水平与STEMI患者PCI术后出血风险的相关性,以期明确GDF-15对出血风险的预测价值,探寻新型出血预测生物标志物。方法2012年7月到2013年6月,连续入选中国医学科学院阜外医院诊断为STEMI,并行PCI的患者322例。所有患者于PCI术后第二天留取血标本,提取血浆。使用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测研究对象血浆中的GDF-15水平。所有入选患者均正规服用双联抗血小板药物(阿司匹林+氯吡格雷)12个月,并进行为期一年的临床随访。主要疗效终点是主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE),包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(myocardial infarction, MI)、非计划性靶血管血运重建(target vessel revascularization,TVR)和支架内血栓(stent thrombosis, ST)。主要安全终点是大出血事件发生率。大出血事件判断依据为出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium, BARC)发布的心血管临床试验标准化出血定义,包括3型和5型。结果本研究共入选STEMI患者322例。平均年龄59+11岁,女性比例占19.9%。所有患者均置入药物洗脱支架(drug eluting stent, DES)并服用DAPT 1年。在PCI术后1年随访期间,共发生12例(3.7%)缺血事件,其中1例(0.3%)死亡,5例(1.6%)非致死性MI,3例(0.9%)非计划性TVR,3例(0.9%)ST。发生大出血事件28例(8.7%),其中4例(1.2%)BARC3b型出血,24例(7.5%) BARC3a型出血。GDF-15水平在无事件组、缺血组和出血组呈现依次增高趋势[1173(232-5716)pg/mL vs. 1241(594-3668) pg/mL vs.2094(253-5495)pg/mL, p=0.013]。ROC曲线分析结果显示,GDF-15可以在一定程度上预测STEMI患者PCI术后出血事件的发生(AUC=0.682.95%CI:0.570-0.795, p=0.001,临界值1896.0pg/mL); GDF-15预测缺血事件的效能较低(AUC=0.585,95%CI:0.431-0.739, p=0.34)。使用多因素logistic回归模型校正出血事件常见临床危险因素之后,GDF-151896pg/mL仍是STEMI患者PCI术后出血的独立预测因子(OR=4.805,95%CI=1.905-12.123, p=0.001)结论1.对于STEMI患者经历PCI术后,血浆GDF-15水平在无事件组、缺血组和出血组呈现依次增高趋势；出血组升高最为显著。2.校正传统临床危险因素之后,GDF-151896.0pg/mL仍是出血事件的独立预测因子。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R542.22

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