糖皮质激素对颈动脉斑块稳定性的影响及其机制研究

发布时间：2019-02-13 00:22

【摘要】：研究背景:颈动脉狭窄通常是指是由脂质堆积、炎症细胞介入等多因素作用使颈动脉内中膜增厚从而使颈动脉管腔直径变细的一种疾病,颈动脉斑块形成是其主要病理过程。其起病缓慢,不易察觉,往往发生临床症状后才被发现,如没及时处理可能引起中风,偏瘫甚至死亡等严重并发症。颈动脉斑块根据结构特征可分为稳定性斑块和不稳定性斑块。对于不稳定性斑块颈动脉狭窄的患者更易引起严重的临床并发症。应激是血管疾病发生发展的一类重要影响因素,糖皮质激素是应激反应的枢纽。具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成,还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用,参与机体代谢、生长发育、免疫应答、神经系统活动以及心血管功能的调节等多种生理病理过程。有研究发现,人体内皮质醇浓度及糖皮质激素受体的过高表达可引起高血压、高血糖、高血脂等心脑血管高危因素的发生。而糖皮质激素的过量释放对动脉粥样硬化的发生及发展都有影响。那么,稳定性斑块颈动脉狭窄患者与不稳定性斑块颈动脉狭窄患者中的糖皮质激素水平有无差异?两组斑块中的糖皮质激素受体表达有无差异?糖皮质激素对颈动脉斑块稳定性又有着怎样的调控关系?阐明糖皮质激素在颈动脉斑块稳定性调控机制中的作用,为评估颈动脉狭窄病情发展提供新的生物标记物和干预靶点,对于该疾病的早期诊断和预防、病情评估和综合治疗具有重要意义。研究目的:1、研究不稳定性颈动脉斑块颈动脉狭窄患者与稳定性颈动脉斑块颈动脉狭窄患者血中糖皮质激素水平及斑块中糖皮质激素受体表达有无差异,推测糖皮质激素及其受体在颈动脉斑块稳定性中可能起到的作用。2、通过动物实验验证糖皮质激素对颈动脉斑块稳定性的影响,明确糖皮质激素水平的升高是机体在应激条件下的保护性因素,还是造成斑块不稳定的损伤性因素。为下一步对糖皮质激素在颈动脉斑块稳定性中调控机制的研究提供依据。研究方法:临床样本研究:对2013年1月至2015年3月期间于上海长海医院血管外科拟行颈动脉内膜切除术治疗的颈动脉狭窄患者根据入组条件筛选,患者入院第二天早晨8点空腹采集外周静脉血4ml,斑块由颈动脉内膜切除术中获得。用放射免疫法测出血中糖皮质激素水平。将斑块石蜡包埋做成切片后,行苏木精-伊红及天狼星红染色,根据染色结果将斑块分为不稳定性斑块组和稳定性斑块组,比较两组的糖皮质激素分泌水平,再对两组斑块的巨噬细胞及糖皮质激素受体做免疫组织化学染色,比较两组的表达有无差异。动物实验研究:给6周龄apoe-/-小鼠行肾上腺切除术,喂以高脂饲料及生理盐水,2周后体内糖皮质激素耗竭并从创伤中恢复,构建小鼠颈动脉狭窄模型,随机分为3组,并分别给予应激剂量糖皮质激素(5mg/kg/d)、生理剂量糖皮质激素(0.5mg/kg/d)、溶剂对照进行干预,6周后处死小鼠,收集各组小鼠静脉血约1ml,分别检测血清中糖皮质激素、il-6、hs-crp并做比较。解剖小鼠颈动脉,石蜡包埋、切片。行苏木精-伊红染色、天狼星红染色,通过比较各组颈动脉斑块的胶原纤维、脂质所占斑块的面积百分比及纤维帽厚度进而比较各组斑块的稳定性。了解不同剂量的糖皮质激素对颈动脉斑块稳定性的影响。以p0.05表示具有统计学意义。结果临床样本研究结果:入组的样本量为52例,根据he及天狼星红染色结果分组,不稳定性斑块组35例,稳定性斑块组17例。两组患者的糖皮质激素分别为(13.45±2.74ug/dlvs11.74±2.19ug/dl,p0.05),差异有统计学意义。而两组患者斑块的巨噬细胞阳性指数为(34.06±7.55%vs25.11±7.16%,p0.01),糖皮质激素受体的阳性指数为(20.77±5.62%vs12.62±3.19%,p0.001),差异均有统计学意义。动物实验研究结果:至实验结束时,每组剩余8只小鼠。对颈动脉斑块进行he及天狼星红染色,通过计算机软件进行测量分析。应激剂量组、生理剂量组、对照组胶原纤维所占斑块面积百分比分别为2.09±0.32%,3.73±0.58%,2.69±0.37%,每两组间相互比较差异均有统计学意义(p0.01);脂质所占斑块面积百分比分别为4.76±0.56%,2.21±0.30%,3.30±0.37%,每两组间相互比较差异均有统计学意义(p0.01);纤维帽厚度分别为47.0±3.6um,64.6±4.1um,56.1±2.2um,每两组间相互比较差异均有统计学意义(p0.01)。血清中糖皮质激素分别为18.50±4.68ug/dl,5.38±1.86ug/dl,0,与小鼠体内应激及生理状态下水平基本一致。三组小鼠的斑块稳定性依次为生理剂量组对照组应激剂量组。il-6分别为2.18±0.84pg/ml,5.09±1.19ug/dl,6.65±1.02ug/dl;hs-crp分别为0.62±0.24mg/dl,1.38±0.43mg/dl,1.84±0.26mg/dl,炎症因子随着糖皮质激素的升高而降低。结论临床研究中不稳定性斑块组的糖皮质激素及其受体高于稳定性斑块组,说明血清中糖皮质激素及斑块中的糖皮质激素受体与颈动脉斑块稳定性有关。在动物实验中,三组小鼠的斑块稳定性依次为生理剂量组对照组应激剂量组。去除了内源性糖皮质激素的影响,持续的高糖皮质激素水平可能导致颈动脉血管内皮功能的紊乱,破坏管壁的结构和功能,增强血管平滑肌的收缩性,使管腔狭窄,局部血流动力学发生改变,管壁的应切力改变。这些均可导致颈动脉粥样硬化斑块去稳定化,进而影响颈动脉狭窄的进展及转归。而生理剂量的糖皮质激素可能通过抑制炎症反应而使斑块更加稳定。所以,长期处于应激状态的糖皮质激素水平可导致斑块不稳定。但具体的影响机制仍需进一步的体外细胞及分子实验研究探讨。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R543.4

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本文编号：2420962