性别对肥厚型心肌病舒张功能的影响及相关机制的探讨

发布时间：2019-04-21 15:34

【摘要】：肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一种常染色遗传的心肌疾病,在人群中占的比例约为1/500,其临床特征为难以解释的左室肥厚、心肌纤维化及潜在的恶性心律失常,是青少年猝死的最常见的原因。肥厚型心肌病的临床表型和自然病程存在明显的异质性,临床中发现,一部分患者无明显左室肥厚,流出道压力阶差可正常；而有的HCM患者左室壁明显增厚,流出道梗阻严重,并且伴随明显的心力衰竭症状。性别是造成HCM表型异质性的可能因素。在一项入选969例HCM患者的多中心研究中发现,男性HCM的比例明显高于女性,且女性被诊断为HCM的年龄较男性要晚,但症状较男性重。目前在肥厚型心肌病中这种性别差异的原因尚不清楚。大量证据表明,性激素可以影响多种心血管疾病的病程进展,我们推测雌激素可能在肥厚型心肌病的病程及预后中扮演重要角色。经皮室间隔心肌化学消融术(percutaneous transluminal septal myocardial ablation, PTSMA)是一种能有效解除左室流出道梗阻的介入治疗手段。本课题组此前的研究表明,PTSMA可以长期改善HCM患者左室整体的舒张功能,并能增加室壁舒张运动幅度,改善室壁舒张运动同步性。而室壁舒张运动幅度的增加和舒张同步性的好转可能是导致左室整体舒张功能改善的因素。但是通过心脏磁共振联合心脏超声评价PTSMA术对心脏舒张功能的中期影响目前尚无研究。其次,尽管有研究显示,PTSMA可以显著逆转左室重构,但对左心室和右心室的心肌重构的远期影响目前尚不清楚。第一部分：基于磁共振电影序列探讨性别对肥厚型心肌病心肌病表型特征的影响目的：采用心脏核磁共振的方法探讨在肥厚型心肌病患者中,不同性别之间左室重构和心肌纤维化之间的差异,及其对左室舒张功能的影响。方法：共入选152位肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者中(76位男性,76位女性,平均年龄49±9岁)。HCM患者均没有左室收缩功能障碍。采用心脏核磁共振测定左室的质量、左室舒张末容积及左室重构指数(左室的重量/左室舒张末容积)。利用心脏磁共振的左室自动分割技术得到左室充盈曲线,并通过对左室充盈曲线分析进行后处理,计算出舒张期峰值充盈速率(peak filling rate, PFR)、峰值速率时间(time to peak filling rate, TPFR)、标准化峰值充盈速率(normalized peak filling rate, NPFR)等反映舒张功能的指标。采用钆延迟强化测定心肌纤维化的程度。结果：女性HCM患者中,左室重构指数及心肌延迟强化的程度均高于男性患者(1.48土0.22 vs.1.36±0.28g/ml；13.15±2.48 vs.11.35±2.34 g,两者的P0.001)。与男性患者相比,女性患者PFR显著降低,而TPFR较高(两者P0.001)。在不同性别的HCM患者中,单因素回归分析显示：左室重构指数及心肌纤维化的程度均与舒张功能的指标显著相关；多因素回归分析显示：不论在女性患者(β=-0.272,p=0.032；β=0.348,P=0.016)还是男性患者(p=-0.374, P0.001;β=0.660, P0.001),左室重构指数均是PFR及TPFR的独立预测指标。心肌纤维化的程度同样是不同性别患者中左心室PFR的独立预测指标(女性,β=-0.283,P=0.033；男性,β=-0.492,P0.001)。结论：在肥厚型心肌病患者,左室重构和心肌纤维化中,男女性患者有明显的性别差异。左室重构和心肌纤维化促使心脏舒张功能不全,可能是不同性别患者临床预后差异的重要原因。第二部分：17-p雌二醇通过调控线粒体功能可改善肥厚心肌病cTnT-Q92转基因小鼠心室舒张功能目的：探讨卵巢切除术和加用雌激素干预对肥厚型心肌病cTnT-Q92转基因小鼠心肌线粒体和心肌舒张功能的影响。方法：对肥厚型心肌病cTnT-Q92雌性转基因小鼠,在20周龄时行卵巢切除术,然后分为安慰剂对照组(OVX)和加用雌激素干预组(OVX+E2),并选同周龄野生型雌性小鼠和cTnT-Q92假手术组作为对照组。在雌激素干预组中,每只小鼠在皮下植入17-p雌二醇缓释片,每组8只,共饲养12周。在20周龄及32周龄时,采用小动物心脏超声仪测量舒张功能的指标如二尖瓣舒张早期血流速度(E峰)、二尖瓣舒张晚期血流速度(A峰)峰及等容舒张时间(isovolumic relaxation time, IVRT)。32周龄时,处死小鼠取心脏组织标本,采用Clark电极检测线粒体氧化呼吸速率；采用高效液相色谱技术检测心肌线粒体中ATP的水平；采用Western blot及Realtime PCR方法测定与线粒体能量代谢相关的蛋白如过氧化物酶体增殖物激活受体Y辅激活因子-1α (PGC-1α)、过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)、核呼吸因子-1(NRF-1)等。采用硫代巴比妥酸法测定心肌中反映氧化应激标志物的丙二醛的含量。结果：肥厚型心肌病cTnT-Q92转基因小鼠在32周龄时超声检查示心脏舒张功能较野生型明显受损(E/A比值,1.39±0.04 vs.1.21±0.01,P0.001；IVRT,19.17±0.85 vs.22.15±1.43 ms,P=0.028)。切除卵巢组小鼠较未切除卵巢组相比,在12周时,心脏舒张功能明显受损(E/A比值,1.39±0.04 vs.1.21±0.01,P0.001；IVRT,19.17±0.85vs.22.15±1.43 ms,P=0.028)。与舒张功能指标变化相同,切除卵巢组小鼠的心肌ATP水平(3.49±0.31 vs.5.07±0.47μmol/g,P0.001)及线粒体氧化呼吸速率比值(2.04±0.10 vs.2.63±0.11,P=0.01)较假手术组也明显降低；而丙二醛的含量明显增高。心肌中PGC-1α、PPAR、NRF-1蛋白的表达含量明显降低。与切除卵巢组相比,17-β雌二醇治疗可以明显增加卵巢切除组小鼠心肌中ATP的水平(4.55±0.21 vs. 3.49±0.31 μmol/g,P=0.003)及线粒体的呼吸功能(3.93±0.05 vs.2.63±0.11,P=0.001)；心肌中的丙二醛含量(0.21±0.02 vs.0.36±0.03 nmol/g, P0.001)也明显降低；17-β雌二醇能明显提高心肌的舒张功能(E/A比值,1.35±0.06 vs.1.15±0.04, P0.001; IVRT,18.22±1.16 vs.28.31±0.39 ms, P=0.007)。结论：在HCM cTnT-Q92转基因小鼠中,17-β雌二醇可以阻止心肌能量代谢代谢紊乱及降低氧化应激；可以保护心脏的舒张功能,减缓舒张功能障碍的进展。vs.22.15±1.43 ms,P=0.028)。与舒张功能指标变化相同,切除卵巢组小鼠的心肌ATP水平(3.49±0.31 vs.5.07±0.47μmol/g,P0.001)及线粒体氧化呼吸速率比值(2.04±0.10 vs.2.63±0.11,P=0.01)较假手术组也明显降低；而丙二醛的含量明显增高。心肌中PGC-1α、PPAR、NRF-1蛋白的表达含量明显降低。与切除卵巢组相比,17-β雌二醇治疗可以明显增加卵巢切除组小鼠心肌中ATP的水平(4.55±0.21 vs. 3.49±0.31 μmol/g,P=0.003)及线粒体的呼吸功能(3.93±0.05 vs.2.63±0.11,P=0.001)；心肌中的丙二醛含量(0.21±0.02 vs.0.36±0.03 nmol/g, P0.001)也明显降低；17-β雌二醇能明显提高心肌的舒张功能(E/A比值,1.35±0.06 vs.1.15±0.04, P0.001; IVRT,18.22±1.16 vs.28.31±0.39 ms, P=0.007)。第三部分：经皮室间隔心肌化学消融术对梗阻性肥厚型心肌病患者左室舒张功能的影响：基于心脏核磁共振和心脏超声的随访研究目的：经皮室间隔心肌化学消融术(percutaneous transluminal septal myocardial ablation (PTSMA)可以显著提高梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者左心室(left ventricualr, LV)的舒张功能,而目前尚无研究探讨通过心脏核磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)技术评价PTSMA术后对左室舒张功能的影响。本研究拟联合应用CMR及心脏彩超评价PTSMA术后对心室舒张功能的中期影响。方法：纳入43名肥厚梗阻型心肌病患者。HCM患者在PTSMA术前及术后14个月时行心脏超声和磁共振检测,常规超声测量舒张功能的指标：二尖瓣环舒张早期峰值速度(E峰)和舒张晚期峰值速度(A峰),组织多普勒测量二尖瓣环舒张早期运动速度峰值(E’),并计算E/Em比值。心脏核磁检测获得左心室短轴面电影图像,在工作站进行图像后处理,利用左心室自动分割技术重组左心室时间容量曲线,计算机自动计算出舒张期峰值充盈速率(peak filling rate, PFR)、峰值速率时间(time to peak filling rate, PFR)及标准化峰值充盈速率(normalized peak filling rate, nPFR)。结果：在PTSMA术后14个月随访时,HCM患者E/E’比值明显降低(14.20±1.17vs.11.58±1.16,P0.001),E峰减速的时间也明显降低(194.04 ±19.30 vs.168.45 ± 12.58 ms, P0.001)。 PFR较术前显著增高,而TPFR明显降低(两者P0.001)。在随访中,左室流出道(left ventricular outflow tract, LVOT)压力阶差的降低幅度与舒张功能的改善呈显著相关性(P0.001)。结论：CMR及心脏超声结果均证实,PTSMA术可以显著改善左心室的舒张功能,其机制可能与PTSMA显著降低LVOT压力阶差,减轻二尖瓣返流有关。第四部分：基于磁共振电影序列探讨成功经皮室间隔心肌消融术对肥厚型梗阻性心肌病患者左右心室重构的远期的影响目的：应用磁共振电影序列(cardiovascular magnetic resonance, CMR)探讨经皮室间隔心肌化学消融术(percutaneous transluminal septal myocardial ablation, PTSMA)对梗阻性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患者左、右心室重构远期的影响。方法：共入选38名梗阻性HCM患者,所有的患者在基线水平及PTSMA术后16个月时行心脏核磁共振检测,测定其左、右心室的质量、左右心室的舒张末容积、射血分数以及流出道压力阶差等。采用单因素线性回归分析流出道压力阶差变化与左、右心室质量减低的相关性。结果：经过平均16个月的随访观察,PTSMA术后,左室流出道压力阶差明显降低低(89±22 vs. 24±12 mm Hg, P0.001)以及纽约心功能分级(New York Heart Association class, NYHA class)明显改善(P0.001)。左室远处心肌质量(98.34±37.02vs.84.23±34.71g,P0.001)及室间隔心肌质量(77.56±16.40 vs.68.43±14.02 g,P0.001)均显著降低。HCM患者右室心肌质量也显著降低(53.69±7.12 vs.47.49±6.17g,P0.001),而右心室舒张末容积(110.58±22.47 vs.124.22±24.17 ml, P0.001)及右室射血分数(40±3 vs.46±3%,P0.001)显著提高。线性回归分析示：左室流出道压力阶差的降低与左室远处心肌质量的减低(r=0.475,P=0.003)及右心室质量的减低(r=0.535,P=0.001)均呈正相关。结论：通过远期的随访观察,PTSMA术可以显著降低左、右心室重构,表现在左右心室质量的明显减低及左、右心室舒张末容积的明显增高。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R542.2

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