【摘要】：目的:探讨血清MMP-8表达与STEMI患者心功能指标、心室重塑指标的相关性以及在缺血再灌注损伤和心室重塑中的作用和机制。方法:选取经PCI手术的STEMI患者通过超声心动图检查射血分数(EF)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室厚度、左室舒张末期内径(LVEDD)等心功能指标。ELISA法检测MMP-2、MMP-8、MMP-9以及TIMP-1以及I型和III型胶原含量。分析血清中MMP-8与射血分数、心室内径等心室重塑指标的相关性。建立大鼠急性心肌缺血再灌注模型,构建MMP-8 si RNA慢病毒,并分为对照组、缺血再灌注组(I/R)、I/R+control-si RNA组、I/R+MMP-8-si RNA组。观察并记录术后28d各组大鼠生存情况,M型超声评价各组大鼠心功能改变;免疫组化评估各组大鼠心肌纤维化;Western Blot检测在大鼠I/R术后1,7,14,28d心肌中MMP-8的表达。间接免疫荧光定位心肌MMP-8的表达。实时荧光定量PCR检测IFN-r、IL-6、TNF-α和CD163、MRC1和TGFβ的表达情况。分别分离及培养大鼠巨噬细胞和成纤维细胞。分为对照组,control-si RNA,MMP-8si RNA组。Real-time PCR检测M1和M2标记物的变化。采用Western blot法检测α-平滑肌肌动蛋白(αsmooth muscle actin,α-SMA)和纤维连接蛋白(fibronectin,FN)的表达水平。结果:左室射血分数(EF)在术后出现明显减低(P0.05);术后左室收缩末期内径(LVESD)和左室舒张末期内径(LVEDD)明显增加(P0.05),左室前壁厚度(LVAWT)和左室后壁厚度(LVPWT)在术后检测发现厚度减小,室壁变薄(P0.05)。STEMI发作时MMP-2和MMP-9含量明显增加(P0.05);在PCI术后,MMP-2和MMP-9含量进一步增加(P0.01)。与之相反,TIMP-1在STEMI发作时和PCI治疗后检测数值与正常对照组比较显著降低(P0.05)。STEMI发作时I型胶原含量明显增加,PCI术后,I型胶原含量进一步增加(P0.01)。III型胶原变化不具有统计学意义(P0.05)。STEMI发作时MMP-8含量明显增加(P0.05);PCI术后,MMP-8含量明显增加(P0.05);术前及术后3个月,MMP-8与左室射血分数呈负相关(r=-0.458,P0.05)。MMP-8与左室收缩末期内径和左室舒张末期内径的变化呈正相关(r=0.54,P0.05;r=0.423,P0.05);MMP-8与左室前壁厚度和左室后壁厚度呈负相关(r=-0.627,P0.05;r=-0.716,P0.05)。I/R+MMP-8-si RNA组大鼠生存率达80%,生存率显著提高,与I/R组比较,具有统计学意义(P0.05)。I/R组和I/R+control-si RNA组左室收缩末期内径(LVESD)和左室舒张末期内径(LVEDD)增加(P0.05),对I/R组大鼠进行MMP-8-si RNA干预后,可见两个指标减少,与I/R组比较,差异具有统计学意义(P0.05)。类似变化可见于左心室质量指数(left ventricular mass index,LVMI)。.心肌Ⅰ型胶原纤维在I/R和I/R+control-si RNA组后显著增加(P0.01);对I/R组大鼠进行MMP-8-si RNA干预后,可见Ⅰ型胶原纤维和Ⅲ型胶原纤维含量显著减少,与I/R组比较,差异具有统计学意义(P0.05)。I/R术后,MMP-8蛋白表达明显增加,术后14d和28天表达增加明显,与术后1天比较,差异具有统计学意义(P0.05;P0.01)。当缺血再灌注之后,可见心肌巨噬细胞出现MMP-8定位。当缺血再灌注时IFN-r、IL-6、TNF-α急剧增加(P0.05;P0.01),MMP-8-si RNA干预后,可见IFN-r、IL-6、TNF-α不同程度的减低,与I/R组大鼠比较,差异具有统计学意义(P0.05);M2巨噬细胞上述变化与M1巨噬细胞相反。在炎症刺激中,IFN-r、IL-6、TNF-α显著多于CD163、MRC1和TGFβ,经MMP-8-si RNA干预后,可见IFN-r、IL-6、TNF-α有不同程度的减低,与对照组细胞比较,差异具有统计学意义(P0.05,P0.01)。与M1巨噬细胞结果相反,经MMP-8-si RNA干预后,可见到CD163、MRC1和TGFβ不同程度的增加,与对照组细胞比较,差异具有统计学意义(P0.05,P0.01)。炎性环境中可见α-平滑肌肌动蛋白表达较多,MMP-8-si RNA干预后,成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白表达明显减少,与对照组比较差异具有显著统计学意义(P0.05)。炎性环境中可见纤维连接蛋白表达较少,MMP-8-si RNA干预后,纤维连接蛋白表达增加,与对照组比较差异具有显著统计学意义(P0.05)。结论:1.急性ST段抬高性心肌梗死经PCI治疗可发生心室重塑。2.MMP-2和MMP-9含量增加,TIMP-1分泌减少,两者的比例改变可能参与心室重塑。3.心肌重构中,心肌组织细胞外基质的合成分泌以及降解平衡被打破,胶原纤维等细胞外基质增加。4.MMP-8可作为心肌缺血再灌注的心功能检测指标之一。5.MMP-8参与急性ST段抬高性心肌梗死发作以及心室重塑过程。6.缺血再灌注损伤,可引起机体一般状态及体重变化以及心室功能恶化。7.缺血再灌注损伤发生心室重塑,以I型胶原和III型胶原增生为主,其中I型胶原增生为更明显,导致心室功能恶化。8.以MMP-8 si RNA作为靶标可减轻缺血再灌注损伤和心室重构,改善心室功能。9.缺血再灌注损伤和心室重构中巨噬细胞可分泌MMP-8并参与I/R过程。10.缺血再灌注损伤以M1型巨噬细胞为主,在MMP-8 si RNA作用下发生极化,使M1型向M2型巨噬细胞转化;减轻炎症反应,可能对抑制缺血再灌注的损伤,逆转血管重构有较好作用。11.炎性环境中,以M1型巨噬细胞为主,抑制MMP-8,可促进M1型巨噬细胞转化为M2型巨噬细胞,削弱M1型细胞极化所带来的高炎性反应状态。12.MMP-8si RNA可抑制成纤维细胞分化为肌成纤维细胞,减轻心室重塑的发生。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R54
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