【摘要】：背景睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome,SAS)与高血压的关系甚为密切,慢性间歇性低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)是SAS的主要病理生理学特点和损伤机制,被认为是引起高血压最为重要的因素,CIH引起高血压的发病机制可能与持续增强的交感神经活动有关。下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)是整合心血管活动的重要核团,可以通过直接作用于交感节前神经元的突触传递或间接通过作用于延髓头端腹外侧(rostral ventrolateral medulla,RVLM)影响交感神经活动。最近研究表明,PVN与CIH条件下持续增强的交感神经活动(sympathetic nerve activity,SNA)密切相关。脑内血管紧张素Ⅱ(angiotensin II,AngⅡ)被认为是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)家庭中的一员,调节交感神经活动和动脉血压最重要的神经递质之一,与各种高血压的发生和发展密切相关。目的1探讨PVN中AngⅡ在慢性间歇性低氧诱发高血压中的作用及其机制。2观察长期应用AngⅡ的1型受体拮抗剂氯沙坦(losartan,LOS)对慢性间歇性低氧诱发高血压的防治效果,为防治SAS诱发的合并症提供依据。方法将雄性SD大鼠随机分为对照(Sham)组和慢性间歇性低氧(CIH)组(每日8 h,连续15 d)。用无创套尾法测大鼠尾动脉收缩压(systolic blood pressure,SBP)和动脉插管法记录平均动脉压(mean arterial pressure,MAP),用立体定位仪进行PVN核团定位并微量注射药物,用Western blot测定PVN中AngⅡ水平及Ang 1Ⅱ型受体(angiotensin type1 receptorⅡ,AT1R)蛋白表达。1慢性间歇性低氧对大鼠血压的影响实验动物随机分成Sham组和CIH组,Sham组除不充入氮气和氧气外,其余均与CIH组做相同处理。通过氮气稀释原理,参照我们先前的方法,CIH组大鼠放入间歇性低氧舱内,由测氧仪监测间歇性低氧舱中的氧浓度,调节气体流量,低氧舱内氧浓度控制在6%~21%。向低氧舱循环充入氮气和氧气,每一循环为9 min,即4 min充入氮气,舱内的最低氧浓度达到6%左右,持续时间为40 s左右;随之5 min充入氧气,使氧浓度再逐渐恢复至21%。该循环每天重复8 h(9:00 am~5:00 pm)共15 d。通过软件分析测SBP、MAP,并分析慢性间歇性低氧对大鼠SBP、MAP、心率(heart rate,HR)的影响。2 CIH对大鼠PVN中AngⅡ水平和AT1R表达的影响实验分为Sham组和CIH组,使用Western blot分别检测Sham组和CIH组大鼠PVN中AngⅡ水平和AT1R表达的影响。3急性改变PVN中AngⅡ水平对大鼠MAP的影响实验大鼠随机分为Sham组和CIH组,分别在Sham组和CIH组双侧PVN内微量注射AngⅡ(0.03、0.3、3 nmol)改变AngⅡ的水平,观察急性改变PVN中的AngⅡ水平对大鼠MAP的影响。4观察AT1R拮抗剂LOS(50nmol)对慢性间歇性低氧大鼠血压的影响实验大鼠随机分为Sham组和CIH组,分别在Sham组和CIH组双侧PVN内微量注射NS、AngⅡ(0.3nmol)、LOS(50nmol)、LOS(50nmol)+AngⅡ(0.3nmol)。观察LOS(50nmol)对慢性间歇性低氧大鼠血压的影响。5长期应用LOS对大鼠尾动脉压SBP和PVN中AT1R蛋白的影响实验分为Sham组、CIH组和CIH+LOS组三组。在造模的过程中5天,10天,15天分别用无创套尾法测大鼠尾动脉收缩压SBP,使用Western blot检测这三组PVN中AT1R的表达,观察长期应用LOS对大鼠PVN中(AT1R)蛋白表达的影响。结果1.慢性间歇性低氧可以引起大鼠SBP、MAP明显升高,前5天升高不明显,从第5天开始明显升高。2.与Sham组相比,CIH组大鼠PVN内AngⅡ水平及AT1R表达显著增加。3.双侧PVN内微量注射AngⅡ(0.03、0.3、3 nmol),均可剂量依赖性地升高Sham和CIH大鼠MAP,且CIH大鼠MAP升高更显著。4.双侧PVN内微量注射AT1R阻断剂LOS(50 nmol),对Sham大鼠血压和心率都没有影响,但可使CIH大鼠血压降低,并抑制AngⅡ升压作用。5.长期应用LOS可以部分抵消慢性间歇性低氧大鼠的血压升高,慢性间歇性低氧大鼠PVN中AT1R蛋白表达与正常组有差异,但是长期应用LOS大鼠PVN中AT1R蛋白表达与正常组没有明显差异。结论1.室旁核中AngⅡ及AT1R功能上调在慢性间歇性低氧诱发大鼠高血压中起重要作用。2.长期应用LOS可显著抑制慢性间歇性低氧诱发的大鼠血压升高,这种抑制作用可能与CIH大鼠PVN中AT1R蛋白表达下调有关。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R544.1
【共引文献】
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