KLF9调节心脏线粒体代谢功能的分子机制研究

发布时间：2020-06-08 23:39

【摘要】：线粒体在体内的稳态对于组织器官行使正常的功能非常重要,线粒体功能异常会引起多种疾病,其中就包括心肌肥厚,严重时甚至会导致心脏衰竭。在成年小鼠心脏中特异性的敲除KLF9时会导致心脏功能异常,并且加速了病理性压力诱导的心衰过程。在心脏功能受损的同时,KLF9敲除的心脏线粒体的结构、形态和在心肌中的排列均会发生异常。除了影响线粒体的结构和功能外,我们还发现KLF9参与了心肌线粒体新生的过程。KLF9能够直接结合到PGC-1 a的启动子区,通过调控PGC-1α来参与调控代谢和线粒体功能相关基因的表达。此外,我们还发现KLF9对于线粒体自噬的调控作用。KLF9敲除小鼠心脏中线粒体自噬被抑制,引起心脏发生向心性肥厚;而KLF9过表达时心肌线粒体形态变大,心腔扩张,心肌纤维化,从而导致心脏功能衰竭。在MEFs细胞和小鼠中研究发现KLF9敲除后会导致功能异常线粒体的累积,mtUPR增加,但线粒体自噬被抑制。与KLF9敲除相对应,在KLF9过表达时能够增强线粒体的自噬,并且使细胞内发生大范围的线粒体清除。这一过程与线粒体渗透性通道(MPTP)的开启相关,并且发现大范围的线粒体自噬与心肌细胞坏死以及扩张性的心衰相互联系。在研究中发现KLF9、MPTP、和线粒体自噬在功能上是相互联系的。总而言之,我们发现KLF9敲除和过表达对于维持心肌线粒体的稳态发挥不同的作用,其作为一个转录因子参与了心脏线粒体的平衡调控。
【图文】：

（Ｍｆｎ）邋１和２两种，这两种蛋白拥有ＧＴＰ水解酶的活性，在线粒体外膜融合过逡逑程中发挥重要的作用，其中Ｍｆｎ２除了调节线粒体的形态外，还可以作为Ｅ３泛逡逑素连接酶泛素化的底物，在线粒体自噬中发挥作用［７］。如图１，有工作报道在心逡逑脏中特异性敲除Ｍｆｎｌ和Ｍｆｎ２时会影响线粒体形态，导致细胞中出现大量的形逡逑态短小的线粒体［８］。除影响形态外，Ｍｆｎｌ和Ｍｆｎ２敲除导致这些形态异常的线逡逑粒体的功能发生异常［９］。衰老和受损的线粒体会被选择性的线粒体自嗤过程清逡逑除。这一过程是由两种邋Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ邋因子邋ＰＩＮＫ１邋（ＰＴＥＮ－ｉｎｄｕｃｅｄ邋ｐｕｔａｔｉｖｅ邋ｋｉｎａｓｅ逡逑ｐｒｏｔｅｉｎ邋１：邋ＰＴＥＮ邋ｉｓ邋ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ邋ａｎｄ邋ｔｅｎｓｉｎ邋ｈｏｍｏｌｏｇ）和邋Ｐａｒｋｉｎ邋（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ邋ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ逡逑ｌｉｇａｓｅ）介导的［１０］。在线粒体衰老或是受损时，线粒体外膜上的膜蛋白Ｍｆｎ２被逡逑ＰＩＮＫ１磷酸化后可以作为Ｐａｒｋｉｎ泛素化的底物［１１］。在心脏中特异性敲除Ｍｆｎ２逡逑会阻碍Ｐａｒｋｉｎ在功能异常的线粒体外膜定位，，无法泛素化线粒体外膜蛋白，从而逡逑抑制线粒体自噬的正常进行。在心脏中敲除Ｍｆｎ２后会导致形态和功能异常的线逡逑粒体累积，这种无活性线粒体的积累最终会破坏心脏功能［１２］。因此Ｍｆｎ２除了逡逑影响线粒体的形态外，在ＰＩＮＫｌ－Ｐａｒｋｉｎ介导的线粒体自嗤中同样发挥着重要的逡逑作用［１０］。逡逑Ｍｆｎ２邋１邋丨逦Ｃ９逡逑Ｄｒｐ１邋Ｍｆｎ１邋0９逡逑＼ｊ逦ＰＩＮＫ１逦

北京协和医学院博士研究生学位论文与Ｍｆｎｌ在功能上不同的是Ｍｆｎ２除了可以介导线粒体外膜的融合外，它够定位在内质网上，调控内质网与线粒体外膜的连接，从而促进这两种细胞Ｃａ２＋信号的交联［１３］。Ｍｆｎ２介导的线粒体外膜与内质网的连接导致了两种：１、短时间内增强了细胞对能量需求的应答能力，产生更多的ＡＴＰ；邋２、在心逡逑缺血时增强了邋Ｃａ２＋调节的线粒体渗透性通道（ＭＰＴＰ）的开启。最重要的功能逡逑Ｍｆｎ２可以作为泛素连接酶Ｐａｒｋｉｎ的底物，在功能异常的线粒体中被泛素化线粒体的自噬［１４］。因此Ｍｆｎｌ与Ｍｆｎ２的功能并不完全一样，许多研宄都已经逡逑明在Ｍｆｎ２缺失时会引起心脏功能的异常，而Ｍｆｎｌ却不会［７］。逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R54

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本文编号：2703831