【摘要】：研究背景:肾素血管紧张素系统(Renin Angiotensin System)在心血管病理生理调节过程中起关键作用,因而对其此系统家族成员的干预也是绝大多数心血管靶器官保护策略中比较常用的手段。然而,目前临床治疗心血管疾病的药物所产生的生物学效应并不能完全用我们对此系统的认知来解释,表明我们对RAS的认识还不够充分。RAS一直以来被认为是人体主要的血管收缩系统,其中血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ)与血管紧张素Ⅰ型受体相互作用介导的病理生理效应是RAS系统中的经典通路成分。随着七肽血管紧张素1-7(Angiotensin(1-7))发现,它是由AngⅡ经过血管紧张素转换酶2(Angiotensin Converting Enzyme 2)的酶促反应产生的,可以产生与AngⅡ相拮抗的生物学效应,我们对RAS家族成分有了新的认识。目前看来,RAS是一个双向调节系统,可以根据机体的环境变化进行精密调控。一方面,它包含RAS经典通路中的收缩血管,促进细胞和组织增殖和炎症因子聚集的多肽;另一方面,它还包含有与上述作用相反的保护性多肽,对这一类多肽的认识仍然不够明确。目前我们知道RAS中一种新的多肽血管紧A(AngiotensinA)来自于AngⅡ的N端氨基酸的脱碳羧基,它可以通过肾素-血管紧张素转换酶2(ACE2)代谢为Alamandine,然后作用于受体MrgD发挥舒张血管,抗增殖作用;但是AngA还可以作用于AT1产生类似于AngⅡ的血管收缩效应。所以这种新的八肽就像AngⅡ一样处在RAS调节的“分岔口”,不同代谢方式可产生完全相反的血管效应。与此同时,对于AngA的促进血管收缩方向的研究,其方法存在一定的局限性,例如单一的细胞培养实验研究和利用导管检测动脉血压变化然后扩大信号后观察其变化,这些实验条件均不符合生理状况。为进一步明确AngA的病理生理功能和完善对RAS的认知,我们采用经典AngⅡ诱导的动脉瘤模型探索AngA在动脉瘤形成中的作用,同时也可根据研究结果进一步分析高致死率的动脉瘤疾病的影响因素。研究方法:本研究主要,利用AngⅡ介导的动脉瘤形成的经典动物模型来探索AngA的病理生理功能,研究内容主要分为三大部分:1)首先根据AngA的既往研究结果和本研究的计算机亲和力模拟实验,我们分别在低密度脂蛋白受体敲除(LDL-/-)和载脂蛋白E敲除(ApoE-/-)的小鼠背景上比较AngⅡ(1000 ng/kg/min)和AngA(1000 ng/kg/min)两种多肽在动脉瘤形成、血压变化、胆固醇变化等相关指标有无差异;2)进一步观察AngA(1000 ng/kg/min)与 AngⅡ(1000 ng/kg/min)共同作用于小鼠时,AngA是否会影响AngⅡ诱导动脉瘤形成的能力,并观察血压,胆固醇等相关指标的变化;3)最后改变AngA的药物浓度,使其浓度为经典模型中AngⅡ浓度(1000 ng/kg/min)的10倍,观察两种多肽之间的动脉瘤形成能力和血压等相应指标的变化。研究结果:第一部分,首先我们运用LDL受体敲除小鼠给予西方饮食,4周后AngⅡ(1000 ng/kg/min)组(N=10)动脉瘤发生率为60%,其中有1只小鼠发生血管破裂;AngA(1000 ng/kg/min)组(N=10)无动脉瘤发生。为验证上述实验结果,我们在ApoE-/-小鼠(正常饮食)背景下重复上述实验。结果显示AngⅡ(1000 ng/kg/min)组(N=10)动脉瘤发生率为90%,其中有4只小鼠发生血管破裂;AngA(1000 ng/kg/min)组(N=10)无动脉瘤发生。两种小鼠背景下AngⅡ组4周后血压均有明显升高,而AngA组血压4周后无明显差异。第二部分,在ApoE-/-小鼠背景下给予正常饮食,第一组为生理盐水作为阴性对照组;第二组为AngA(1000 ng/kg/min)以观察实验的可重现性;第三组是AngⅡ组(N=10)为阳性对照组,最后一组是 AngⅡ(1000 ng/kg/min)+AngA(1000 ng/kg/min)组(N=10)为实验观察组。4周后AngⅡ组动脉瘤发生率为70%,其中有2只小鼠发生血管破裂;AngⅡ+AngA组动脉瘤发生率为78%,其中有1只小鼠血管发生破裂。而Saline组和单独的AngA组均无动脉瘤发生。第三部分,在ApoE-/-小鼠背景下(正常饮食),AngⅡ组(N=10)为阳性对照组,10倍浓度于AngⅡ的AngA组(N=10)为实验观察组。4周后AngⅡ组动脉瘤发生率为80%,其中有2只小鼠发生血管破裂;AngA组动脉瘤发生率为30%,无小鼠血管发生破裂。研究结论:血管紧张素Ⅱ的N端氨基酸脱碳羧基后形成的血管紧张素A诱导动脉瘤形成的能力显著下降。
【图文】：
图１转基因小鼠鉴定结果
图２渗透泵注入
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R543
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2705048
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