Syndecan4调控生理性心肌肥大机制研究

发布时间：2020-06-20 18:24

【摘要】：背景与目的心肌肥大是心肌细胞对多种病理性或生理性刺激的反应,长期运动这种生理性刺激引起心肌肥大的同时不导致心功能改变,而高血压、主动脉缩窄这种病理刺激则可以引起心室重构甚至心衰。Syndecan4是一种跨膜蛋白多糖,参与调控病理损伤引起的心肌肥厚。本研究拟探讨Syndecan4在生理性心肌肥厚中的作用及机制。方法1.利用游泳运动诱导大鼠生理性肥厚模型,通过免疫组化及Western blot检测生理性肥厚模型中心室组织Syndecan4表达水平。2.在运动诱导的Syndecan4缺失小鼠的肥厚模型中,超声评估室间隔厚度(IVSD)、左室游离壁厚度(LVPWD)、左室收缩末内径(LVESD)、左室舒张末内径(LVEDD)、射血分数(EF%),左室短轴的缩短率(FS%),组织学评估心脏体重比(HW/BW)、心肌细胞横截面积、纤维化水平,凋亡水平。3.分离新生小鼠(1-3天)的心肌细胞(NMCM),分别加入异丙肾上腺素(ISO)、胰岛素样生长因子1(IGF1)、转染Syndecan4高表达病毒,用心肌特异性的sarcomeric actin抗体对细胞荧光染色,观察心肌细胞体积,同位素硫35标记半胱氨酸检测细胞摄取氨基酸水平,反应心肌细胞蛋白合成能力,TUNEL荧光染色观察心肌细胞凋亡水平,实时定量PCR和Western blot检测肥大、脂肪代谢、糖代谢相关基因表达。4、Western blot检测生理性肥大经典通路AKT信号通路,同时用Calphostin C抑制该通路,观察是否抑制Syndecan4诱导的心肌肥大。结果1.运动诱发的生理性肥厚模型中,免疫组化观察到心室组织Syndecan4的密度明显增高,Western blot检测心室组织Syndecan4蛋白水平变化也是类似的。2.游泳运动4周后,对照组IVSD、LVPWD较Syndecan4-/-小鼠明显增厚,LVD、LVESD、LVEDD、射血分数没有明显变化,对照组HW/BW、心肌细胞横截面积较Syndecan4-/-小鼠增加,心脏的纤维化和凋亡水平没有明显变化。3.转染Syndecan4高表达病毒、IGF1、ISO刺激可以诱导心肌细胞增大和蛋白合成水平增加,Syndecan4高表达病毒和IGF1刺激不引起心肌细胞凋亡,不升高病理性肥大相关胚胎基因ANF、β-MHC、α-skeletal actin,不改变收缩相关基因α-MHC,脂肪代谢相关基因PPAR α、MCP-1的表达。4.在Syndecan4-/-缺失小鼠游泳模型中AKT 308和473位点磷酸化水平降低,Syndecan4高表达的心肌细胞模型中,AKT 308和473位点磷酸化水平显著升高。PKC α的抑制剂Calphostin C可以抑制Syndecan4诱导的AKT的磷酸化和心肌细胞的增大。结论Syndecan4参与调控生理性心肌肥大,这一作用可能与Syndecan4激活心肌细胞内AKT信号通路有关。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R542.2
【图文】：

ｆａｃｔｏｒ邋１，ＨＳＦ１）等，参与病理性心肌肥厚的有丝裂原激活蛋白激酶类（ｍｉｔｏｇｅｎ逡逑ａｃｔｉｖａｔｅｄ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫｓ），蛋白激酶Ｃ邋（ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｋｉｎａｓｅ邋Ｃ，ＰＫＣ）、钓逡逑调神经素（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）等，（如图１）。逡逑１５逡逑

图２、参与调控心肌肥大的ｍｉｃｒｏＲＮＡ及靶基因逡逑大部分ｍｉＲＮＡ的研究都是关于调节病理性心肌肥厚的。最近的一些研宄表逡逑明ｍｉＲＮＡ也参与调节生理性心脏肥大。最近的一项研究表明，游泳运动训练引逡逑－逡逑

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本文编号：2722791