尼可地尔对异丙肾上腺素诱导大鼠急性心肌损伤模型中心肌保护作用及机制的研究

发布时间：2020-07-03 01:46

【摘要】：背景及目的： 异丙肾上腺素（ISO）为一种非选择性β受体激动剂，可以增强心肌收缩力，增快心脏传导系统的传导速度，加快心率。但当给予大剂量ISO时，可使心肌耗氧量急剧增加,冠脉血供急剧减少，造成心肌缺血缺氧引起心肌急性损伤，进一步引起心肌细胞坏死，心肌间质纤维组织增生，结缔组织积聚导致心脏顺应性降低，舒缩功能受抑制，长期可致慢性心力衰竭。从人体及动物衰竭的心脏分离心肌细胞线粒体中发现ATP酶生成减少，ATP是电子传递链的主要产物，这说明在衰竭的心脏中线粒体能量生成减少可能与呼吸链损伤及自由基清除蛋白受破坏有关。当线粒体损伤或体内抗氧化稳态遭破坏时，可导致线粒体活性氧自由基（mROS)生成增多，引起多种疾病。脂质氧化在心血管疾病动脉粥样硬化斑块形成的初始阶段起重要作用。尼可地尔是一种线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂（mitoKATP），具有心肌保护作用。KATP（ATP敏感性钾离子通道开放剂）维持正常心功能，干扰KATP可使心脏对缺血和代谢抑制的反应迟钝，引起心肌顿抑。尼可地尔能抑制由氧化应激及低氧引起的心肌细胞凋亡，抑制心肌重塑。本实验通过ISO诱导大鼠急性心肌损伤，研究尼可地尔对心肌细胞的保护作用及其发挥抗心肌损伤可能的作用机制，为临床治疗提供新的药物作用靶点。 实验方法： 将75只健康雄性Wistar大鼠（体重200±20g）随机分为空白对照组（15只），异丙肾上腺素组（ISO组30只），尼可地尔治疗组（Nic组30只）。ISO组给与腹腔注射ISO200mg/kg，2次/天，连续2天，制作大鼠急性心肌损伤模型。Nic组与ISO组给与ISO处理方式相同，但每次在ISO注射后1小时给与尼可地尔1mg/kg尾静脉注射。空白对照组给与等剂量生理盐水腹腔注射。用药3天后随机抽取各组大鼠行心电图、心肌损伤标记物及HE染色判断模型制备情况及损伤情况，3周后行Masson染色，免疫荧光技术检测ɑ平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及免疫组织化学技术检测硝基酪氨酸生成量。另取40只大鼠处理分为ISO组(20只）及Nic组（20只），处理方式同上，从给药第1天起至观察第21天止描记大鼠生存率及生存曲线。 统计学分析： 应用SPSS17.0系统进行统计学方法分析，采用平均数±标准差表示；组间比较采用t检验，以P＜0.05为具有显著的统计学意义。 结果： 1.对照组大鼠生存率生存率为100%，ISO组大鼠生存率为65.0%，Nic组大鼠生存率为85.0%。应用SPSS17.0软件采用Kaplan-Meier法估计ISO组及Nic组大鼠生存率两组具有显著差异，P=0.006，具有统计学意义。用药第3天三组大鼠心电图结果提示对照组无明显ST-T改变，ISO组心电图较对照组出现ST段显著上移，上移幅度大于0.2mv，Nic组心电图亦出现ST上移，幅度小于0.2mv，变化较ISO组轻。上述结果提示皮下注射ISO可以成功复制大鼠急性心肌损伤模型，给与尼可地尔治疗后明显改善大鼠心肌损伤，提高大鼠生存率。 2.心肌组织病理学检测HE染色结果显示在空白对照组，心肌纤维排列规律整齐形成清晰的条纹，细胞核明显，细胞没有肿胀。ISO组心肌组织显示广泛的心肌细胞坏死，呈灶性分布，心肌纤维排列紊乱，纤维组织增生，胞核积聚、溶解，大量白细胞浸润。Nic组明显抑制炎症反应及心肌细胞坏死和纤维化。 3.血清酶学检查ISO组CK及LDH较对照组明显升高，差异有统计学意义（p＜0.05）；Nic组CK、LDH较ISO组数值减低，差异有统计学意义（p＜0.05），较对照组数值升高，差异没有明显统计学意义（p＞0.05）。上述结果提示ISO成功诱导急性心肌损伤模型及尼可地尔对心肌损伤的保护作用。 4. Masson染色空白对照组以心肌细胞为主，没有明显心肌间质及胶原成分，ISO组可大量胶原蛋白形成，心肌纤维化，仅有少量心肌细胞存在，Nic组胶原纤维增生程度较ISO组明显减轻，心肌细胞受破坏明显减少。 5.免疫荧光技术检测心肌细胞中ɑ平滑肌肌动蛋白（α-SMA）空白对照组的心肌细胞中ɑ-SAM经TRITC染色呈阴性，而ISO组中可见大量ɑ-SAM表达，表现为心肌细胞中呈大量红色荧光，Nic组则较ISO组心肌细胞中红色荧光明显减少。 6.免疫组织化学染色ISO组可见心肌组织细胞排列紊乱，细胞胞浆内可见大量棕黄色颗粒。对照组心肌细胞排列整齐，胞浆内染色阴性。Nic组表现较ISO组明显减轻。 结论： 大鼠心肌急性损伤后注射ATP敏感性钾离子通道开放剂尼可地尔可起到心肌保护作用，其主要作用途径为通过减少酪氨酸硝基化途径，提高线粒体MnSOD2酪氨酸激酶活性，减轻心肌缺血缺氧后氧化应激对心肌造成的损伤。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R542.2;R-332
【图文】：

用药第 3 天三组大鼠心电图结果提示 ISO 组心电图较对照组出现 ST段显著上移，上移大于 0.2mv，Nic 组心电图亦出现 ST 段改变，但变化较 ISO组轻，上移小于 0.2mv。上图为ISO组大鼠，心电图出现明显ST-T改变，ST段显著抬高，上移大于0.2mv，心率 540 次/分

上图为对照组大鼠，心电图 ST-T 未见改变，心率为 296 次/分5.2 心肌组织病理学检测HE 染色（图 1）结果显示在空白对照组，心肌纤维排列规律整齐形成清晰的条纹，细胞核明显，细胞没有肿胀。ISO 组心肌组织显示广泛的心肌细胞坏死，呈灶性分布，心肌纤维排列紊乱，纤维组织增生，胞核积聚、溶解，大量白细胞浸润。Nic 组明显抑制炎症反应及心肌细胞坏死和纤维化。图 1（×400）

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本文编号：2738998