冠心病代谢组-全基因组关联性研究及临床预后相关性研究

发布时间：2020-09-15 14:19

　　冠心病(CAD)患病率及死亡率在全世界范围内居高不下,是一种由环境因素和多基因共同参与的复杂代谢性疾病。尽管许多与冠心病风险相关的SNP位点通过全基因组关联性研究被鉴定出来,但是很多位点仍存在解释能力不足和机制不明朗等问题,而且针对中国人群的研究比较稀缺。将血脂水平和代谢组作为基因型到临床表型的中间表型,在全基因组关联性研究中可以提供强大的效应,利于研究人员发现影响冠心病的功能性的位点,且在为基因位点致病机制研究提供内在联系和参考。为此,本研究拟通过针对中国冠心病患者的血脂水平和代谢组开展全基因组关联性研究,发现中国人群中影响血脂水平和代谢性状的功能性位点,并分析候选位点与冠心病疾病严重程度和临床终点事件的相关性,以探究候选位点的预后预测价值。首先,在1443例中国CAD患者组成的随访队列中(1)考察血脂水平对冠心病严重程度(SYNTAX评分)、死亡事件和主要心血管不良事件(MACE)风险的影响。结果表明血脂异常,包括升高的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)和脂蛋白(a)[Lp(a)]以及降低的载脂蛋白(a)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)是冠心病严重程度和(或)临床终点事件的危险因素;(2)针对血脂水平开展全基因组关联性研究。发现LPA基因上的rs73596816、rs9355297、rs7770628、SLC22A2 基因上的 rs144217738 与 Lp(a)水平,CETP 基因上的rs17231506与HDLC水平,APOA5基因上的rs651821与甘油三酯(TG)水平存在显著关联性(P2.09E-08)。(3)LPA基因上的rs7770628与高SYNTAX评分风险相关[多因素分析:OR(95%CI):1.29(1.01-1.64);P=0.0412]。此外,在1028例CAD患者中(1)开展针对代谢组的全基因组关联性研究,准确重复出10个以往报道的SNP与代谢物的关联性(P0.05),发现13个代谢数量性状基因座(mQTL,P4.97e-10),包括以往报道的ACADS、ACSM5、FADS2、SLC22A4/SLC22A5,以及新发现的 ELF1、ASXL3、ACSM2B、FBXL14、RPS29、FOXN3、SLC10A1 和 LINC00910。(2)通过对候选 mQTL 与临床特征进行关联分析,发现FADS2rs174578与降低的TG水平,RPS29rs61980720与升高的 BMI 存在显著关联(P0.001,FDR0.01)。此外,FADS2rs174578、rs2727265 与 Lp(a)分别与 Lp(a)和 BMI 存在一定关联性(P0.05,FDR0.1),此外,ACADS rs9204与BNP水平呈名义上显著相关(P=0.0182)。(3)通过对候选mQTL与SYNTAX评分和临床终点事件进行关联分析,发现FOXN3 rs79602030 与 SYNTAX 评分升高存在相关性(P0.05),ACSM5 rs9929808 和SLC10A1 rs2296651分别与死亡和MACE风险降低相关(P0.05)。最后,既往研究及本研究提示色氨酸通路代谢物及其mQTL与冠心病预后风险之间存在潜在关联。为此,本研究通过建立UPLC-MS/MS方法以对血浆色氨酸及其代谢物浓度(包括血浆色氨酸、犬尿氨酸、犬尿酸和吲哚-3-丙酸)进行准确测定,并成功应用于检测375例冠心病患者的血浆色氨酸通路代谢物。此外,通过mQTL与色氨酸代谢物水平的关联分析,成功重复出上述发现的mQTL与色氨酸代谢物(ACSM5、ACSM2B与吲哚-3-丙酸,SLC7A5与犬尿氨酸)之间的关联性。综上所述,本研究是首个在中国人群中全面开展针对血脂水平和代谢组的全基因组关联性研究,发现与血脂水平和代谢性状的变异位点,并进一步考察候选位点与冠心病严重程度和临床终点事件风险的相关性。本研究为人种特异性的“遗传图谱”以及冠心病预后不良的遗传风险和精准医疗提供参考。
【学位单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R541.4
【部分图文】：

血脂水平,关联性分析,总胆固醇,曼哈顿

图５血脂水平全基因组关联性分析的曼哈顿图逡逑（Ａ）总胆固醇；（Ｂ）甘油鸢酯；（Ｃ）商密度脂蛋白胆?

扩增曲线,拷贝数,相关性分析,位点

华南理３：大学硕士学位论文ｉ）相关的ＳＮＰ位点与ＫＩＶ－２片段拷贝数的关系逡逑探究Ｌｐ（ａ）相关的ＳＮＰ位点的独立性，我们通过ｑＰＣＲ在本拿节研入选的６４３例患者，测定ＫＩＶ－２与内参基＿邋ＲＮＡＰ的ＡＣＴ值，从段拷贝数进行相对定Ｍ扩增曲线如图６）。结果显．示，ＫＩＶ－２拷贝数Ａ中的分布为１．９７士邋０．８４。结果如图７所示，通过Ｌｉｎｅａｒ西尃分析，贝数的邋ＡＣＴ邋值与邋Ｌｐ（ａ）水平虽负相关（Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ邋士邋ＳＥ：邋＿５．５邋±邋Ｉ．５５，邋，该结果与文献报道相符。■然后．，利用多元Ｌｉｎｅａｒ邋Ｍｆｃ：分析，我们将ＬｐＳＮＰ与ＡＣＴ值苘时纳入模型中以评价其独立性，且年龄、性别作为校正ｓ结果如表１０显示，４个ＳＮＰ位点与Ｌｐ⑷之间的关联性是独贝数变异的，即纳入ＡＣＴ后ＳＮＰ仍然与Ｌｐ（ａ）显著相关＾逡逑图６邋ｑＰＣＲ测定ＫＩＶ－２拷贝数变异扩增曲线图逡逑

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