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靶向去肾交感神经术对犬肾脏局部血压调控机制的影响研究

发布时间:2020-10-18 09:32
   背景:目前相关的动物实验及初步的临床研究结果已经证实肾神经刺激(Renal Nerve Stimulation,RNS)可以作为标测肾传入和传出神经的手段。研究发现,不同部位在接受刺激时诱发血压升高反应的幅度不尽相同,并且RNS诱发的血压升高幅度与RDN术后患者远期诊室及动态血压的降低程度具有良好的正性相关。这提示对于不同血压反应位点的靶向消融治疗后其远期的降压效果可能存在差异。由于RNS在标测传入神经的同时亦可定位传出交感神经成分,而传出交感神经主要支配肾脏局部,调节肾脏功能,其激活会产生和分泌去甲肾上腺素(NE),激活肾脏局部RAS系统,从而增强肾脏对水、钠的重吸收。因此,有理由认为RDN术后血压的下降的原因可能与肾脏神经-体液调节机制的变化密切相关,即RDN术后肾脏交感和RAS活性的改变,以及由于上述改变所造成的肾脏水钠重吸收的改善可能参与了机体血压的下降。但目前尚不清楚不同血压反应位点的RDN后对其影响是否存在差异,而明确这一问题对于提高RDN的疗效具有十分重要的意义。目的:本实验拟通过探究RNS引导下不同血压反应部位的靶向RDN后对肾脏局部血压调控机制的影响并对比其差异,在揭示RDN降低血压的部分肾内机制的同时,进一步阐明RNS对于选择性RDN的指导意义。方法:21只无肾动脉解剖异常的昆明犬随机分为肾神经刺激组(Sham,n=7),刺激弱反应位点消融组(WRA,n=7),刺激强反应位点消融组(SRA,n=7)。根据分组情况WRA组及SRA组分别仅在RNS诱导的弱反应位点和强反应位点行射频消融治疗,Sham组仅予以刺激处理;检测内容包括:1)记录基线及术后4周各组实验犬股动脉血压;2)评估肾脏局部交感活性:检测RDN术后4周各组实验犬肾脏局部去甲肾上腺素(NE)水平,酪氨酸羟化酶(TH)的表达;3)评估肾脏局部RAS活性变化:检测RAS组分中血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素转换酶2(ACE2)、血管紧张素原(AGT)、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)、血管紧张素Ⅱ(Ang II)的表达;4)评估肾脏水盐代谢变化:检测水通道蛋白(AQP1、AQP2)以及Na~+-K~+-2Cl~-协同转运蛋白(NKCC2)的表达变化情况。结果:1.术中WRA组和SRA组刺激和消融位点的数目(WRA:6(6~8)个/只,SRA组为6(5~8)个/只)无明显差异(P=0.535);3组实验犬年龄、体质量和基线血压无明显差异。2.对血压的影响方面,RDN术后4周,与Sham组相比,WRA组收缩压和舒张压分别降低(14.74±6.09)和(13.12±8.78)mm Hg(P=0.004和0.042),SRA组收缩压和舒张压分别降低(28.64±6.71)和(20.45±10.80)mm Hg(P0.001和P=0.001);与WRA组相比,SRA组收缩压降幅更大(P=0.002),舒张压降幅也较明显,但未达到统计学差异(P=0.131)。3.对肾脏局部交感活性的影响方面,与Sham组相比,WRA组及SRA组肾脏局部NE水平、TH的表达均有不同程度的降低,并且SRA组降低幅度更为显著。4.局部RAS组分的变化情况示:与Sham相比,WRA组和SRA组中血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素原(AGT)、血管紧张素Ⅱ(Ang II)、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)的表达均有不同程度的降低,而血管紧张素转换酶2(ACE2)的表达具有上调趋势,这些变化均在SRA组更为明显。5.肾脏水、盐代谢的变化示:与Sham组相比,无论肾脏皮质或者髓质部位,WRA组和SRA组中AQP1、AQP2的表达均有不同程度的降低,并且在SRA组降低幅度最大;其中与Sham组相比,WRA组中髓质AQP2和皮质AQP1表达有降低的趋势,但未达到统计学差异。3组间NKCC2的总蛋白表达水平并无统计学差异,而相比Sham组,其NKCC2的磷酸化水平在WRA组和SRA组均有不同程度的下降,并且SRA组的降低趋势更为显著;相比Sham组,定向富集在细胞膜部位的NKCC2蛋白(mNKCC2),在WRA组和SRA组均有不同程度降低,其中SRA组降低程度更为明显,WRA组与Sham组相比有降低的趋势,但未达到统计学差异。结论:RNS引导下不同血压反应位点的靶向RDN治疗均能不同程度地降低实验犬的血压,其降压机制可能主要是由于RDN干预肾动脉周围传出交感神经后造成肾脏局部交感活性和RAS活性的降低,以及由于上述变化引起的肾脏水、钠重吸收的改善所致。其中强反应位点下的RDN靶向性更好,对肾脏神经—体液调节的改善影响最为明显,血压降低幅度也最大。
【学位单位】:重庆医科大学
【学位级别】:硕士
【学位年份】:2019
【中图分类】:R544.1
【部分图文】:

诊室,血压升高,动态血压,相关性分析


肾神经刺激(RNS)诱的血压升高幅度RDN术后患者远期诊室及动态血压的降低程度的相关性分析

盐水,导管,血管内,微孔


重庆医科大学硕士研究生学位论文1%盐酸酒精分化液:吸取浓盐酸 1ml 加入 99ml 75%的酒精中,震荡混匀。1.4 主要实验设备及仪器介绍1.4.1 微孔盐水灌注消融导管采用动物实验专用“微孔盐水灌注消融导管”。使用该导管的优点在于 RDN过程中射频能量释放时,由于有充分的盐水灌注能有效降低导管头端与肾动脉内膜组织界面接触的温度,这样有利于能量向肾动脉外膜及周围的脂肪组织中渗透,能量释放平稳,对动脉外膜肾脏神经的损伤更为有效。本课题组前期的 RDN 相关研究也使用该消融导管并且证实,使用该导管能够有效的损伤肾神经,具有较高的安全性。如图 1.1。

示意图,示意图,肾动脉造影,肾动脉


完成上述准备后,所有实验犬均首先进行双侧肾动脉造影检查。符合纳入标准的实验犬才能进行后续的 RDN 操作,否则予以排除。首先,在 X 线透视下,经导引钢丝引导将 6F JR4 导管(Cordis,美国)经 8F 鞘管送至 L1 椎体水平。然后,退出导引钢丝,连接造影剂注射器,在 DSA 透视条件下,缓慢推注造影剂,造影管开口沿 L1 椎体向下寻找肾动脉开口。在找到一侧肾动脉开口处后,固定造影管,快速推注造影剂,行肾动脉造影,获取肾动脉及远端肾脏灌注影像,观察肾脏灌流及有无肾动脉狭窄等情况。同样的方式完成对侧肾动脉造影。排除存在畸形、狭窄(管腔直径<4 mm)、过短(长度<20 mm)或者有副肾动脉者,并留取双侧肾动脉造影图像。每条犬在结束 RDN 术后,需立即再次进行肾动脉造影,明确消融术中射频能量对肾动脉内膜的急性期损伤情况。术后所有实验犬均需观察随访 4 周。4 周后所有实验犬均需要再次接受双侧肾动脉造影检查,以了解是否有严重的肾动脉痉挛、狭窄、闭塞、夹层等情况。如图 2.1 所示。
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