目的:研究雷诺定受体2(ryanodine receptor2,RyR2)在抑郁大鼠心房颤动(房颤)中的作用,并探讨丹曲林的干预机制。方法:80只雄性SD(180-220g)大鼠随机分为4组:对照组(CTL=20),丹曲林组(DAN=20),抑郁组(CUMS=20),抑郁加丹曲林模型组(CD=20)。CUMS组和抑郁加丹曲林组给予慢性温和不可预见刺激建立抑郁模型,同时分别腹腔注射生理盐水和丹曲林(4 mg/kg,Sigma公司);对照组和丹曲林组仅分别腹腔注射理盐水和丹曲林(4 mg/kg,Sigma公司),不给予应激刺激。4组实验动物经过4周上述处理后,用糖水偏好实验(sucrose preference test,SPT)和强迫游泳实验(forced swimming test,FST)进行行为学评价;利用植入式信号遥测系统获取大鼠24小时心电图,进行心率变异性分析;在Langendorff装置中进行心脏电生理研究,记录心房组织ERP、APD90、ERP/APD90,并用Burst程序刺激心房,检测房颤诱发率及其持续时间;微电极阵列检测心肌细胞间电信号的传导,计算传导速度、场电位时程;采用Western blot检测RyR2及相关蛋白变化,采用Masson染色观察心肌纤维化情况。结果:1.与正常对照组相比,丹曲林组中的检测的相关指标差异无统计学意义(P0.05),提示丹曲林对正常大鼠心脏无作用。2.行为学评价情况:与对照组相比,抑郁组糖水偏好百分比降低、强迫游泳静止时间延长(P0.05);与抑郁组相比,用丹曲林治疗的模型组糖水偏好百分比增加、强迫游泳静止时间缩短(P0.05);但未恢复至对照组水平。3.心率变异性:与对照组相比,抑郁组中SDNN、SNADD及HF降低,而LF和LF/HF增加(P0.05);丹曲林治疗后,上述指标得到改善(P0.05)。各组之间cSNRT虽然有差异,但是无统计学意义(P0.05)。4.微电极阵列结果:与对照组相比,抑郁组心肌细胞间传导速度减慢、场电位时程延长和场电位离散度增加(P0.05);经过4周丹曲林治疗,与抑郁组相比,模型组心肌传导速度增加,总场电位时程缩短和场电位离散度降低(P0.05);但未回归至正常水平。5.电生理的变化:与对照组比较,抑郁组和模型组的有效不应期和动作电位时程显著缩短,且ERP/APD90之比降低(P0.05);与抑郁组相比,丹曲林治疗的模型组上述指标改善(P0.05)。Burst刺激下,抑郁组房颤诱发率100%,抑郁加丹曲林组房颤诱发率降低为40%(P0.05)。6.Western blot和Masson染色结果:各组总RyR2的表达量差异无统计学意义(P0.05)。与其他实验组相比,抑郁组P-RyR2(2808)、P-RyR2(2814)、CAMKII和PKA蛋白表达量增加(P0.05),而SERCA2a的相对表达量减少(P0.05)。抑郁组的大鼠心房心肌纤维化明显,丹曲林治疗后纤维化可缓解(P0.05)。结论:抑郁与心房颤动关系密切,抑郁大鼠模型心肌肌浆网上的RyR2功能异常可能是诱发房颤的重要原因,并且丹曲林对功能异常RyR2有治疗作用,进而降低抑郁大鼠房颤的风险。
【学位单位】：武汉大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R541.75
【部分图文】：
图１?４组动物心房肌兴奋传导等势线??（Ａ），４组动物心房肌兴奋传导速度、总的激活时间和总激活时间离散度（Ｂ），??总激活时间离散度的散点图（Ｃ）??注：＊表示与ＣＴＬ组比较＊Ｐ＜０．０５，?＊＊Ｐ＜０．０１；?＃表示与ＣＵＭＳ组比较＃户＜０．０５，??＃＃尸＜０．０１??２１??
图２?４组动物心房颤动诱发心电图??
图４４组动物心房Ｍａｓｓｏｎ染色结果（ＭＯ）??注：黄色表示心肌纤维；紫色表示胶原纤维??
【参考文献】
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2882294
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