Src和PKCα参与肿瘤坏死因子α诱导的心房肌细胞超快速延迟整流钾电流下调

发布时间：2021-04-12 00:44

　　心房颤动是最常见的心律失常之一,可导致血栓栓塞和心衰等,使患者致残和致死。房颤相关的病理生理改变主要包括电重塑、结构重塑、自主神经重塑以及钙调控异常。超快速延迟整流钾电流（Ultra-rapid delayed rectifier K⁺current,Ikur）是心房肌细胞特有的电流,参与动作电位的复极化过程,可通过影响动作电位时程（Action potential duration,APD）参与房颤的电重塑,在房颤的发生和发展中起重要作用。炎症与房颤过程密切相关,肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor,TNF-α）作为一种重要的细胞炎症因子,在多种离子电流的调控过程中发挥作用,从而对房颤的电重塑产生影响。基于以上研究背景,我们探讨了房颤时TNF-α在Ikur调控过程所起作用及机制。目的:阐明TNF-α是否参与房颤时Ikur的调控过程和潜在的分子机制。方法:1、窦性心律患者和房颤患者左心耳组织分离的心房肌细胞,全细胞膜片钳检测Ikur电流密度;2、Western blot检测窦律患者和房颤患者左心耳组织中Kv1.5,TNF-α,Src,蛋白激酶C... 

【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

房颤的病理生理机制Figure1.Thepathophysiologicalmechanismofatrialfibrillation(AndradeJ,etal.CircRes.Apr2014;114(9):1453-68.)

前言3超快速延迟整流钾电流（Ultra-rapiddelayedrectifierK+current，Ikur）在大多数物种中仅出现在心房肌细胞中，是一种心房特异性电流。在包括人在内的哺乳动物中，Ikur的通道蛋白复合物主要由KCNA5基因编码的4个α亚基，多种辅助亚基以及其他锚定和/或支架蛋白组成，其中α亚基的分子组成为Kv1.5蛋白[24]。Ikur的特征是具有快速激活动力学且不失活或仅少量失活，其主要参与心房肌细胞动作电位的早期复极化阶段（1-3期），是复极化的重要组成成分，因此在房颤的电重塑过程中，Ikur可以通过影响动作电位时程（Actionpotentialduration，APD）参与其中[25,26]（图2）。由于Ikur具有心房特异性，对Ikur进行干预不会造成室性心律紊乱的副作用，所以选择性Ikur抗心律失常药物一直被认为是开发治疗房颤新药的最优策略，同时关于Ikur与房颤的相关研究也备受关注[27,28]。目前关于房颤中Ikur重塑的研究结果不一。有研究结果显示，在慢性房颤患者中，Ikur电流较窦律患者显著下调[29-33]，此外Ikur的分子组成--Kv1.5亚基的mRNA（KCNA5）或者蛋白出现表达降低[32,34]。然而，也有学者研究发现Ikur在房颤中并未发生改变，同时Kv1.5的mRNA（KCNA5）和蛋白表达在房颤过程中并未改变[35,36]。因此，对于Ikur及其分子组成在房颤过程中的改变和相关分子机制还需要进一步研究明确。图2超快速延迟整流钾电流参与心房肌细胞动作电位的复极化过程

华南理工大学硕士学位论文4Figure2.Ultra-rapiddelayedrectifierK+currentisinvolvedintherepolarizationofatrialmyocyteactionpotentials.(SchmittN,etal.PhysiolRev.Apr2014;94(2):609-53)炎症是生物体用来防御伤害以维持体内平衡的基本生物学过程。然而，不受控且过度的炎症将成为各种疾病的触发因素，参与疾病过程[37]。近年来，越来越多的证据表明炎症与房颤的发生和发展具有密切联系。多种细胞炎症因子被证实在永久性房颤中表达显著升高，如肿瘤坏死因子α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、C反应蛋白（Creactionprotein,CRP）、髓过氧化物酶（Myeloperoxidase,MPO）、巨噬细胞游走抑制因子（Macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF）等等[38-40]。与此同时，许多抗炎、抗氧化药物可减轻房颤的发生，如秋水仙碱、依那西普等[41]。炎症不仅可以参与调控房颤的结构重塑，如血小板源生长因子-A（Platelet-derivedgrowthfactor-A,PDGF-A）受体阻滞剂可以逆转PDGF-A增加心房纤维化和房颤易感性的作用[42]；而且参与了电重塑和钙瞬变过程，如上所述的PDGF可以直接作用于心房肌细胞，导致L型钙电流峰值、钙瞬变降低，动作电位时程缩短[43]。因此，炎症可以促进房颤的发生和发展已经成为共识。图3房颤发病机制与炎症Figure3.Thepathogenesisofatrialfibrillationandinflammation.(HuYF,etal.NatRevCardiol.Apr2015;12(40):230-43)TNF-α是一种主要由单核细胞和巨噬细胞合成分泌的多效性细胞炎症因子，其在各种免疫和炎症过程中具有举足轻重的作用，包括细胞激活、细胞增殖、以及由坏死和凋

【参考文献】：
期刊论文
[1]《中国心血管病报告2018》概要[J]. 胡盛寿,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,陈伟伟.  中国循环杂志. 2019(03)
[2]Prevalence of Atrial Fibrillation in China and Its Risk Factors[J]. LI Ying,WU Yang Feng,CHEN Ke Ping,LI Xian,ZHANG Xing,XIE Gao Qiang,WANG Fang Zheng,ZHANG Shu.  Biomedical and Environmental Sciences. 2013(09)



本文编号：3132271