饱和脂肪酸诱导血管内皮细胞慢性炎症的机理研究

发布时间：2021-06-20 17:22

　　肥胖人群患糖尿病及心血管疾病的风险比正常人群高。经检测,肥胖人群体内的游离脂肪酸含量明显比正常人高,尤其是饱和脂肪酸的含量。我们猜测过量的饱和脂肪酸会引起体内发生慢性炎症,进一步诱导糖尿病及心血管等代谢综合征的发生。慢性炎症反应是心脑血管发生病变的主要机理,故本文旨在探索饱和脂肪酸诱导血管内皮细胞慢性炎症的发生机制。方法及结果:我们用多种饱和脂肪酸处理血管内皮细胞,分别提取细胞浆和细胞核蛋白,用蛋白印迹法检测蛋白表达水平,发现饱和脂肪酸能持续性地使细胞核中的NF-κB p65低水平升高,这和LPS刺激的NF-κB p65短暂地高水平状态不同。与LPS刺激产生的急性炎症反应相比,饱和脂肪酸诱导的更像是慢性炎症反应。实验结果显示,4种饱和脂肪酸不会引起细胞核和细胞浆中的NF-κB抑制蛋白α（IκBα）发生变化,且IκB激酶（IKK）抑制剂IKK16也不能阻止这4种饱和脂肪酸诱导核内NF-κB p65低水平升高。通过上述IκBα和IKK的实验结果,验证了饱和脂肪酸诱导NF-κB活化不是通过NF-κB经典信号通路。我们猜测饱和脂肪酸作为原料可能参与到二酰甘油（DAG）的合成,发挥第二信使的作用... 

【文章来源】：电子科技大学四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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NF-κB经典途径和替代途径[27]

电子科技大学硕士学位论文4NF-κB经典途径主要是针对TNF和IL-1信号传导而定义的，TNF和IL-1信号传导是典型的促炎性细胞因子，在类风湿性关节炎，炎症性肠疾病，哮喘和慢性阻塞性肺疾病[28-30]等慢性炎性疾病的发病机理中具有重要作用。NF-κB激活也广泛涉及炎症性疾病[31]，所以目前许多抗炎药的研发主要是针对NF-κB而开发的[32]。除上述的TNF、IL-1、TLR等激活NF-κB途径引发的机制外，炎症信号与内质网功能也存在多个潜在的联系途径。在内质网应激下，UPR的三个分支分别被激活。内质网应激与炎症示意图见图1-2[33]。在第一个分支中，PERK介导的IκB翻译衰减导致NF-κB与IκB分离，NF-κB转移到细胞核，并激活多种不同的炎症通路相关基因的表达，如细胞因子IL-1和TNF的基因。在UPR的第二个分支中，激活的IRE1招募TNF受体相关因子2(TRAF2)，该复合物与JNK和IKK相互作用并激活它们。这些炎症激酶随后磷酸化并激活炎症的下游介质。UPR的第三个分支ATF6通路也激活NF-κB。这三个分支之间同时也相互作用。例如，XBP1和ATF4可诱导人内皮细胞产生炎性细胞因子IL-8、IL-6和MCP1。当内质网TLR信号的激活以及树突状细胞产生IFN时，XBP1也参与了IFN的产生。XBP1能够扩大内质网的蛋白质折叠能力，以及内质网的钙储存，这使得它能够介导人支气管上皮细胞中产生IL-8的钙依赖性炎症反应。推定的代谢性炎性小体或变形小体的组装。该蛋白复合物将病原体和营养传感与内质网应激、炎症激酶、胰岛素作用和代谢稳态整合在一起。eIF2激酶PKR(双链RNA激活蛋白激酶)是Metaflammasome的核心成分，与多种炎症激酶(如IKK和JNK)、胰岛素受体信号元件（如IRS1）以及eIF2的翻译机制直接相互作用。营养素、炎症介质和内质网应激调节PKR活性。图1-2内质网应激与炎症[33

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