TGFBR2基因、miR518基因多态性与原发性高血压的关联研究

发布时间：2017-04-29 20:09

  本文关键词：TGFBR2基因、miR518基因多态性与原发性高血压的关联研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景和目的 当前，高血压已经成为危害人类健康的主要杀手，同时，血压升高又是心脑血管疾病发生的首要独立危险因素，控制血压升高是预防心血管疾病的发生、促进人类健康的重要措施。因此，开展高血压发病机制和防制措施的研究具有十分重要的意义。 血管重塑是高血压血管病变的主要病理生理过程，转化生长因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）能调节细胞的增殖和分化、胚胎形成、伤口愈合和血管再生，是参与血管重塑的重要活性因子。研究TGF-β1通路基因在高血压发病机制中的作用，进一步筛选TGF-β1通路基因及其转录调控微小RNA（miRNA）基因的遗传变异对高血压及血压变化、药物降压效果的影响，将有助于进一步阐明高血压这一复杂疾病的分子机制，并可为筛选敏感药物提供候选靶点。 有动物研究证实，TGF-β1通路调节基因血管弹性纤维组件Emilin1基因和Fibrillin1基因与血管结构重塑和血管硬化有关，我们先前的人群研究也证实Emilin1基因、Fibrillin1和TGF-β1受体1（TGFBR1）基因多态性与高血压存在显著关联。因此，本研究继续选择了TGF-β1信号调控通路中TGF-β1受体2基因（TGFBR2）以及结合TGFBR2的microRNA的编码基因miR518与高血压的关系。研究采用以人群为基础的病例对照研究方法，应用标签位点（tagSNP）选择和生物学功能预测分析相结合的方法，从覆盖功能候选基因区域的人类遗传变异的重要标志——单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）中选择有代表性位点，通过关联分析筛选高血压易感SNPs，研究结果将为揭示中国人原发性高血压发病机制及其特点提供新的线索。 研究对象与方法 调查对象来自江苏省宜兴市官林和徐舍两个乡镇高血压流行病学整群抽样调查对象。根据《中国高血压防治指南》（2005版）的血压测量要求，对血压三次测量结果显示收缩压（Systolic blood pressure，SBP）≥140和/或舒张压（Diastolicblood pressure，DBP）≥90mmHg，或自我报告高血压史并服药或采取其他方式干预者，并排除了有继发性高血压史者，确定为高血压病例，共2012例。对照共计2210例，SBP140且DBP90mmHg，与病例来自同地区，按性别与年龄组（5岁-）进行匹配，同时排除报告有严重心、肺、脑、肾疾患及肿瘤者疾病史者。 采用基于连锁不平衡分析的tagSNP选择和生物信息学的功能预测分析相结合的策略，将覆盖TGFBR2基因及其上游5kb及下游2kb序列纳入分析，最小等位基因频率（minor allele frequency，MAF）0.05；分析有潜在生物学功能的SNP优先（强行）纳入，按r20.8筛选tagSNPs，本研究中共选择TGFBR2基因7个tagSNPs进行关联分析，同时，筛选与TGFBR2基因结合的miRNA的编码基因上的变异位点，最终选入miR518基因上MAF0.05的SNP rs7256241位点进行分析。 研究结果 单位点基因型分析结果显示TGFBR2基因及miR518基因多态性与高血压的关联均无统计学意义，Logistic回归分析调整混杂因素年龄、性别、体重指数（Bodymass index，BMI）、血糖（Glucose GLU）、甘油三酯（Triglycerides TG）、胆固醇（Total cholesterol TC）、高密度脂蛋白（High-density lipoprotein cholesterolHDL-C）和低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein cholesterol LDL-C）、吸烟和饮酒后关联也无统计学意义。 进一步分层分析结果显示，在饮酒人群中，调整混杂因素后，rs9850060与高血压有统计学关联，相加模型和显性模型的OR（比值比dds ratio，OR）（95%CI）（可信区间Confidence interval，CI）分别为0.779（0.615-0.987）和0.739（0.558-0.980）；在男性人群中，rs3773661与高血压存在统计学关联，携带CC等位基因能够降低男性患高血压的风险，相加模型和显性模型的OR（95%CI）分别为0.844（0.726-0.981）和0.807（0.664-0.980）；在小于55岁年龄组人群中，隐性模型显示rs11709624与高血压存在统计学关联，OR（95%CI）为0.673（0.462-0.981）；而在非吸烟人群中，rs1155705显示携带AA等位基因能够降低高血压的患病风险，相加模型OR（95%CI）为0.896（0.803-1.000）；但上述关联经Bonferroni校正后无统计学意义。 TGFBR2基因和miR518基因的多位点遗传危险评分（GRS）分析结果显示，与GRS≤P25相比，GRSP75的人群高血压的患病风险显著降低，OR（95%CI）为0.78（0.657-0.927），P值为4.67×10-3，经Bonferroni校正后关联仍有统计学意义（P×10=0.047）。进一步分析GRS和血压水平的关联，结果显示未用药高血压对象SBP水平与GRS呈线性相关，偏回归系数β为0.248，P值为0.018，调整混杂因素后，偏回归系数β为0.212，P值为0.038。 数量性状分析结果显示，在对照组中miR518基因rs7256241位点的变异与DBP水平有关，调整混杂因素后P值为0.002，同时该结果在儿童青少年人群中得到进一步验证。 服用复方利血平的女性高血压病人中，rs3773661与SBP呈线性正相关，携带rs3773661CC基因型的病人SBP显著高于GC和GG基因型，调整混杂因素后仍有统计学意义（P=0.004）；rs7256241不同基因型之间DBP差异有统计学意义，校正混杂因素后P值为0.001。 服用珍菊降压片的高血压病人中，rs749794与SBP和DBP水平均呈线性负相关，携带TT等位基因的病人SBP和DBP水平均低于CT和CC等位基因，调整混杂因素后P值分别为0.004和0.048；在男性病人，rs1155705和rs11709624与SBP水平呈线性负相关，携带AA基因型和CC基因型的病人SBP水平均分别低于GA和GG基因型和GC和GG基因型，调整混杂因素后P值分别为0.007和0.042；rs1036096与SBP呈线性正相关，携带TT基因型的病人SBP高于CT和CC基因型，调整混杂因素后P值为0.027；rs7256241不同基因型之间SBP差异有统计学意义，校正混杂因素后P值为0.044。 服用降压片的男性高血压病人中，rs11709624与SBP呈正相关，携带CC基因型病人高于GC和GG基因型,调整混杂因素后P值为0.007；rs7256241与DBP呈线性负相关，携带GG基因型病人DBP明显低于携带TT和TG基因型，调整混杂因素后P值为0.035；rs1155705与DBP呈线性正相关，携带AA基因型病人DBP明显高于携带GG和GA基因型者，调整混杂因素后P值为0.031。 病例组与对照组血清TGF-β1比较结果显示病例组sTGF-β1水平显著高于对照组（P=0.008），调整年龄和性别后P值为0.007。对照组中rs7256241不同基因型之间sTGF-β1水平呈线性负相关，，差异有统计学意义（P=0.046）。 结论 本研究结果表明TGFBR2基因rs9850060、rs3773661、rs11709624和rs1155705与高血压有关联并受年龄、性别、吸烟及饮酒状态的影响。TGFBR2和miR518基因10个位点GRSP75组较≤P25组能降低高血压的患病风险，未用药治疗的高血压病人SBP水平与GRS呈线性相关。miR518基因rs7256241与对照组sTGF-β1水平、成人及儿童青少年DBP存在显著关联。另外，还发现TGFBR2基因与miR518基因可能影响利血平、珍菊降压片和降压片的降压效果。
【关键词】：原发性高血压 TGFBR2基因 miR518基因 血压 降压效果
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R544.11
【目录】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-13
• 前言13-16
• 研究对象与方法16-23
• 结果23-38
• 讨论38-41
• 小结41
• 参考文献41-47
• 综述47-59
• 参考文献53-59
• 附录 159-60
• 附录 260-61
• 附录 361-63
• 致谢63

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 赵艳;吴坤;黄晓莉;;PPARα配体对肌细胞的毒性作用研究[J];癌变.畸变.突变;2008年06期

2 卢娟;王焙华;冯俊;;我院高血压病社区干预效果评价[J];合肥师范学院学报;2011年06期

3 吴庆生;戴振威;金少华;李建;贾尚春;;安徽省成人高血压患病相关危险因素分析[J];安徽预防医学杂志;2006年04期

4 吴庆生;李建;王淑芬;贾尚春;徐粒子;谢建嵘;;安徽省成年居民慢性病相关行为因素调查[J];安徽预防医学杂志;2007年01期

5 吴庆生;吴晟;;应用贝叶斯决策分析高血压患病相关风险因素研究[J];安徽预防医学杂志;2007年06期

6 王朝龙;王云;牛和军;李丽;;淮南煤矿职业危害与职工健康监测结果分析[J];安徽预防医学杂志;2008年03期

7 刘伏元;许明生;洪海鸥;李红旗;崇爱国;严激;;高血压诊断标准知晓率的调查[J];安徽医学;2008年05期

8 陈坷;严激;;女性血脂异常的治疗进展[J];安徽医学;2012年01期

9 江小四;方会慧;;2006～2008年我院口服降糖药的应用分析[J];安徽医药;2009年11期

10 徐志伟;刘伏元;;妊娠高血压综合征患者产后代谢情况调查[J];安徽医药;2012年04期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 茹先古力·阿布来提;刘司雄;汤柳英;努尔波森;韩加;;乌鲁木齐市某社区中老年人营养知识、态度、行为现状调查[A];中国西部第六届营养与健康学术会议论文集[C];2011年

2 董鹏程;林晓明;孙婷婷;王子昕;王寻;肖鑫;马乐;;呼伦贝尔蒙古族地区城镇居民高血压现况调查[A];中国西部第六届营养与健康学术会议论文集[C];2011年

3 黄玉华;邓泽元;赵文红;范亚苇;刘小如;;中国居民膳食脂肪酸平衡调节对动物脂肪代谢的影响[A];中国营养学会第十次全国营养学术会议公共营养分会论文集[C];2008年

4 马立芳;许振慧;何霭娜;徐洁;周伟民;周建军;;上海市黄浦区家庭主妇健康状况及影响因素分析[A];膳食营养、身体活动与健康——达能营养中心第十一次学术年会会议论文集[C];2008年

5 鲁力;刘军;肖德强;阮青;黄柯;廖敏;吴珊芸;秦秋兰;孙斌;;南宁市初中学生营养状况与血脂水平分析[A];中国营养学会公共营养分会第八次会议暨中国居民膳食营养状况、营养改善与膳食相关慢性病研讨会论文集[C];2008年

6 徐姝迪;丁红;乔莎;;新疆医科大学维族、汉族大学生超重肥胖危险因素的分析[A];营养与慢性病——中国营养学会第七届理事会青年工作委员会第一次学术交流会议论文集[C];2010年

7 刘仁湘;谢文昌;王宝君;杨世明;;武汉市蔡甸区居民膳食营养与健康状况调查[A];坚持科学发展观 推进自主创新 促进国家创新型城市建设——武汉市第二届学术年会论文集[C];2006年

8 赵艳;刘影;朴莉花;吴坤;;PPARα配体引起肌细胞毒性的机制研究[A];低碳生活与健康损害论坛——中国环境诱变剂学会风险评价专业委员会全国第十三届学术会议暨第四届第5次委员会会议论文集[C];2011年

9 郭玉麟;崔铁琦;王心祥;林建平;于绍轶;;沿海社区居民超重和肥胖及中心性肥胖与高血压关系的研究[A];华东地区第十次流行病学学术会议暨华东地区流行病学学术会议20周年庆典论文汇编[C];2010年

10 卫国荣;付朝伟;王法弟;王学才;宋建根;陈跃;姜庆五;;农村社区成人超重肥胖现况及其与空腹血糖异常的关系研究[A];华东地区第十次流行病学学术会议暨华东地区流行病学学术会议20周年庆典论文汇编[C];2010年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 王艾丽;蒙古族人群炎症和内皮功能标志与心脑血管病的关系[D];苏州大学;2010年

2 毛颖;维吾尔族和汉族冠心病危险因素及相关基因多态性的研究[D];新疆医科大学;2010年

3 侯新国;游离脂肪酸在代谢综合症中的作用及干预研究[D];山东大学;2010年

4 姜玉峰;中国体表慢性难愈合创面流行病学研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2011年

5 林怡;围产期BPA暴露增加子代大鼠代谢综合征的风险及机制研究[D];华中科技大学;2011年

6 大华;湖北汉族人2型糖尿病与代谢综合症的遗传流行病学研究[D];华中师范大学;2011年

7 王燕;2型糖尿病骨质疏松症的基础与临床研究[D];河北医科大学;2011年

8 胡泊;应用结构方程模型探讨婚姻状态和血压的关系[D];北京协和医学院;2011年

9 纪t煼

本文编号：335522