中药防治冠状动脉介入后血管损伤的研究

发布时间：2017-06-29 19:07

  本文关键词：中药防治冠状动脉介入后血管损伤的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：药物洗脱支架(DES)在解决血管平滑肌增生和支架内再狭窄(ISR)的问题时,也增加了支架血栓(ST)的风险,从而影响了介入治疗的临床疗效。大多数临床资料显示,常规治疗联合中药可以显著改善介入后患者的临床症状和提高患者的生活质量,证实其联合用药可进一步减少心绞痛发生率、改善心功能和降低ISR发生率等作用。但是,对急性冠脉综合征(ACS)介入后患者进行辨证分型和常规治疗基础上的辨证用药,体现中医理法方药的统一性,目前尚缺乏临床研究报道。为了观察常规治疗联合中药辨证对ACS介入后患者的临床疗效,本论文进行了203例患者辨证分型和方药对应的临床观察。另外,目前冠状动脉介入治疗中使用的生物医学材料存在诸多问题,如介入后的ISR、ST和支架血管段慢性炎症反应等,降低了介入治疗的远期疗效。即使第3代药物洗脱支架也面临着随访1年临床终点事件累积率仍未改善的问题。课题前期研究发现,莪术倍半萜类化合物具有抑制血管平滑肌细胞增殖和减轻内皮细胞损伤的作用。在此基础上,联合企业制作减轻血管内皮损伤的纳米微孔支架,利用冠状动脉形态结构和人类基本相似的中国小型猪,观察莪术中药涂层支架预防冠状动脉球囊扩张后再狭窄和促进血管内皮修复的作用,为临床推广应用提供实验依据。本论文分成三个部分进行探讨。第一部分综述部分综述1药物洗脱支架的研究进展药物洗脱支架的临床应用显著降低了ISR,但其所诱发的支架血栓导致了较高的致死率,进而影响了介入治疗的临床疗效。支架血栓的发生与支架血管内皮修复延迟、支架贴壁不全、局部炎症反应以及新生动脉粥样硬化等血管病理改变相关。因此,积极探索新一代生物可降解支架以减轻介入术后引起的血管病理损伤进而提高介入治疗的临床疗效。综述2莪术主要化学成分预防支架再狭窄的研究进展莪术主要含挥发油、姜黄素等有效成分,具有抗血小板聚集、降血脂、抗氧化及抗炎症等药理作用。近年研究表明莪术某些化学成分可通过增强血管血红素氧合酶-1活性和缓解心肌细胞线粒体损伤,达到保护血管内皮的作用；通过抑制核因子-kB (NF-kB)、靶基因白介素-受体相关激酶-1(IRAK-1)、肿瘤坏死因子受体相关因子-6(TRAF-6)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)以减轻炎症反应；并通过影响细胞磷酸酶氧化以发挥抑制生长因子诱导的平滑肌细胞增殖及迁移等作用。因此,利用莪术提取物对血管内皮细胞和平滑肌细胞的不同影响,将其应用于药物涂层支架对预防ISR和ST或具有潜在优势。第二部分中药辨证治疗急性冠脉综合征介入后患者的随机对照研究目的：观察急性冠脉综合征介入术后患者在西药常规治疗基础上辨证分型应用中药的临床疗效。方法：本研究采用多中心、随机对照研究,共纳入患者203例。治疗组辨证分型为痰瘀互阻型、心脉瘀阻型和气虚血瘀型,在西医常规治疗基础上分别服用丹蒌片、冠心丹参滴丸或芪参益气滴丸,服用6个月。对照组给予西药常规治疗药物。观察治疗6月末和12月末,治疗组与对照组对主要终点事件(心血管死亡、再次血运重建、非致死性心肌梗死)、次要终点事件(因ACS再入院、心功能不全、脑卒中、恶性心律失常和其他血栓事件)、中医症状计分、血瘀证计分、血脂水平、心脏彩超、西雅图心绞痛量表计分和安全性指标的影响。结果： (1)本研究共纳入203例患者,随访完成203例,其中治疗组107例,对照组96例。随访至12月末,治疗组主要终点事件(心血血管死亡、再次血运重建、非致死性心肌梗死)发生率为1.86%,次要终点事件(因ACS再入院、心功能不全、脑卒中、恶性心律失常和其他血栓事件)发生率为3.73%；对照组主要终点事件发生率为4.16%,次要终点事件发生率为11.45%。治疗组主要终点事件发生率与对照组比较无明显差异(P=0.332),次要终点事件发生率显著低于对照组(P--0.036)。(2)不同证型患者中医症状计分比较：痰瘀互阻型治疗组在治疗6月末与对照组比较呈降低趋势,但尚未达到统计学差异(P=0.540),治疗12月末中医症状计分与对照组比较显著降低(P=0.034)。心脉瘀阻型治疗组在治疗6月末中医症状计分与照组比较显著降低(P=0.014),治疗12月末与对照组比较无明显差异(P=0.405)。气虚血瘀型治疗组在治疗6月末与对照组比较无显著差异(P=0.095),治疗12月末中医症状计分与对照组比较显著降低(P=0.027)。(3)不同证型患者血瘀证计分比较：痰瘀互阻型治疗组在治疗6月末和12月末血瘀证计分与对照组比较呈降低趋势,但尚未有统计学意义(P=0.379,P=0.059)。心脉瘀阻型治疗组在治疗6月末和12月末,血瘀证计分显著低于对照组(P=0.029,P=0.019)。气虚血瘀型治疗组在治疗6月末和12月末血瘀证计分显著低于对照组(P=0.002,P0.001)。(4)不同证型患者血脂水平比较：痰瘀互阻型治疗组在治疗6月末甘油三酯(TG)水平低于对照组(P=0.047),在治疗12月末与对照组比较无显著差异(P=0.545)；治疗6月末治疗组总胆固醇(TC)水平与对照组比较无统计学差异(P=0.061),但治疗12月末TC水平显著低于对照组(P=0.039)。心脉瘀阻型治疗组在治疗期间血脂水平与对照组比较无统计学差异(P0.05)。气虚血瘀型治疗组在治疗6月末TC水平显著低于对照组(P=0.025),在治疗12月末与对照组比较无显著差异(P0.05),HDL-C水平在治疗12月末显著高于对照组(P=0.002)。(5)心功能比较：治疗6月末,治疗组在改善心脏室壁运动异常方面明显优于对照组(P=0.032),在12月末与对照组比较无显著差异(P=0.273)。治疗6月末,治疗组心脏瓣膜反流或关闭不全发生率与对照组比较无显著差异(P=0.586),在12月末治疗组瓣膜反流或关闭不全发生率显著低于对照组(P=0.015)。(6)西雅图量表比较显示；治疗组在治疗6月末心绞痛发作频率低于对照组(P=0.034),在治疗12月末与对照组比较无统计学差异(P=0.087)。其他积分治疗组和对照组比较无显著差异(P0.05)。(7)安全性指标比较：治疗组在治疗6月末窦性心律比例与对照组比较无显著差异,在治疗12月末窦性心律比例高于对照组(P=0.019)。治疗组在治疗6月末和12月末收缩压水平优于对照组(P=0.002,P=0.008)。对舒张压水平的影响,治疗组在治疗6月末舒张压水平优于对照组(P=0.02),治疗12月末与对照组比较无统计学差异(P0.05)。在肝肾功能方面,两组谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血尿素氮和血肌酐水平无显著差异(P0.05)。在凝血功能方面,两组凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原和凝血酶时间无统计学差异(P0.05)。结论：(1)西药常规治疗联合中药辨证治疗随访1年可降低次要终点事件发生率(因ACS再入院、心功能不全、脑卒中、恶性心律失常和其他血栓事件)。(2)西药常规治疗联合中药辨证治疗可不同程度地降低急性冠脉综合征(ACS)介入后患者的中医症状计分、血瘀证计分和心绞痛发作频率,改善血脂水平和心功能。(3)辨证应用中药对ACS介入后患者无肝肾损伤和出血风险。第三部分纳米微孔莪术愈创木烷型倍半萜化合物支架修复冠脉血管内皮的研究目的：观察纳米微孔莪术愈创木烷型倍半萜化合物支架促进血管内皮修复、减少内膜增生,预防支架血栓和支架再狭窄的作用。方法：通过建立小型猪冠状动脉球囊损伤模型,随机于冠脉血管前降支(LAD)、回旋支(LCX)及右冠状动脉(RCA)置入纳米微孔莪术愈创木烷型倍半萜化合物支架(ZES)、雷帕霉素洗脱支架(SES)或金属裸支架(BMS)。在术前、术后第7d、14d和28d重复冠脉造影和光学相干断层扫描(OCT)检查后,取出心脏分离出冠脉支架血管段,进行扫描电镜和组织病理观察。分析支架血管内皮化积分、裸露支架梁比例、支架管腔直径和面积、支架血管炎症积分和微血栓积分。结果：术后7d,与SES组和BMS组比较,ZES组支架血管内皮积分较高(2.00±0.00 vs.1.00±1.00；2.00±0.00 vs.0.50±0.58；P=0.014,P0.001),裸露支架梁比例较低(1.10+2.91 vs.46.56±20.40%：1.10±2.91 vs.53.82±±44.23%；P=0.002,P=0.003),炎症积分较小(1.2±0.42 vs.1.9±0.32；1.2±0.42 vs.2.05±0.39;均P0.001);三组之间支架管腔直径、管腔面积和微血栓积分比较无显著差异(P0.05)。至术后第28天,与SMS组比较,ZES组内皮化积分明显较高(2.83±0.41 vs.1.43±0.79,P=0.007),裸露支架梁较少(2.50±±3.75 vs.22.10±24.24%,P=0.022),管腔直径较长(2.58±0.60 vs.1.87±0.28mm,P=0.022),炎症积分水平较低(1.67±0.62 vs.2.3±0.66,P=0.003),微血栓积分较低(0.47±0.83 vs.1.01±0.46,P--0.039)；支架管腔面积与SES组比较无明显差异(2.77±0.50 vs.2.43±0.80mm2,P=0.227)。与BMS组比较,ZES组术后28d支架管腔直径和管腔面积均较高(P=0.007,P=0.012),炎症积分明显较低(P0.001)；支架血管内皮积分,裸露支架梁比例和微血栓积分与BMS组比较无统计学差异(P=0.05,P=0.143,P=0.283)。结论：纳米微孔莪术愈创木烷型倍半萜化合物支架具有促进血管内皮修复,预防支架再狭窄和支架血栓的作用。
【关键词】：急性冠脉综合征 中医辨证分型 莪术愈创木烷型倍半萜化合物 纳米微孔支架 内皮化
【学位授予单位】：中国中医科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R541.4
【目录】：

• 中文摘要7-12
• ABSTRACT12-19
• 英文缩略词表19-20
• 第一部分 文献综述部分20-40
• 综述一药物洗脱支架的研究进展20-29
• 1. 支架血栓的病理机制20-23
• 1.1 急性/亚急性支架血栓形成20-21
• 1.2 晚期/极晚期支架血栓形成21-23
• 2. 新一代DES的现状23-24
• 3. 中药洗脱支架的研究现状24-25
• 参考文献25-29
• 综述二 莪术主要化学成分预防支架再狭窄的研究进展29-40
• 1 莪术的主要化学成分研究29-30
• 2 莪术化学成分对血管再狭窄的的实验研究30-35
• 3. 莪术化学成分的生物利用度35-36
• 参考文献36-40
• 第二部分 中药辨证治疗急性冠脉综合征介入后患者的随机对照研究40-65
• 前言40
• 1 资料和方法40-44
• 1.1 病例来源40
• 1.2 诊断标准40-41
• 1.3 纳入、排除标准41
• 1.4 剔除、脱落标准41-42
• 1.5 研究方法42
• 1.6 观测指标42-43
• 1.7 统计方法43-44
• 2 结果44-58
• 2.1 基本资料分析44-45
• 2.2 终点事件比较45-46
• 2.3 中医症状计分比较46-49
• 2.4 中医血瘀证计分比较49-51
• 2.5 血脂水平比较51-54
• 2.6 心功能比较54-56
• 2.7 西雅图心绞痛量表计分(SAQ)比较56
• 2.8 安全性指标分析56-58
• 3 讨论58-61
• 4 结论61
• 参考文献61-65
• 第三部分 纳米微孔莪术愈创木烷型倍半萜化合物支架修复血管内皮的研究65-85
• 前言65-66
• 1 材料和方法66-72
• 1.1 实验动物66
• 1.2 支架的制备66-67
• 1.3 实验仪器67-68
• 1.4 主要药品及试剂68-69
• 1.5 实验方法69-70
• 1.6 组织标本处理70-71
• 1.7 观察指标71
• 1.8 统计方法71-72
• 2 结果72-79
• 2.1 各组一般资料比较72
• 2.2 各组内皮化积分比较72-74
• 2.3 各组裸露支架梁比例比较74-75
• 2.4 各组支架血管管腔直径比较75-76
• 2.5 各组支架血管管腔面积比较76-77
• 2.6 各组炎症积分比较77-78
• 2.7 各组微血栓积分比较78-79
• 3 讨论79-81
• 4 结论81
• 参考文献81-85
• 附表85-89
• 致谢89-90
• 个人简介90

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前8条

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本文编号：498969