线粒体结构与功能改变在高血压致靶器官损伤中的机制研究

发布时间：2017-07-14 02:05

  本文关键词：线粒体结构与功能改变在高血压致靶器官损伤中的机制研究

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【摘要】：背景：原发性高血压(Essential hypertension, EH)是最常见的心血管疾病,也是脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾功能不全等疾病的独立危险因素,严重危害人类健康。近年来,EH的发病率呈快速上升趋势,在高血压靶器官损伤的影响作用中,遗传因素和环境因素均起重要作用。遗传因素方面线粒体基因突变在高血压中的作用受到越来越多的关注。在环境因素中,高盐对心、脑、肾血管功能调节起重要作用。线粒体不仅为细胞提供重要能量,而且参与细胞信号转导与凋亡调节。因此,研究线粒体结构与功能改变在高血压靶器官损伤中的机制及对疾病预防有重要意义。第一部分：母系遗传性高血压靶器官损害评估及分子遗传学分析目的：近年来研究表明线粒体DNA (mtDNA)突变可导致线粒体结构功能障碍,在高血压发病中发挥越来越重要作用,母系遗传是线粒体基因传递特有的遗传模式,因此,我们对母系遗传及非母系遗传性高血压靶器官损害临床资料及分子遗传学特征进行分析。方法：收集140例原发性高血压患者及124例血压正常人群,对临床资料及线粒体基因测序结果进行分析。结果：(1)在140例高血压患者中,具有母系遗传特征的患者49人,占高血压发病人群的35%,母系遗传对高血压的发病率具有显著的影响,发病年龄(49±10 VS59±11,P0.01)明显提前,且有遗传早发现象。(2)母系遗传性高血压患者心脏左室质量指数较非母系遗传性高血压患者明显增加(P0.01),左室射血分数则明显降低(P0.01),而体重指数、平均收缩压、舒张压、肌酐、肌酐清除率之间没有明显差异。(3)母系遗传性高血压与年龄以及环境因素中吸烟、饮酒、高盐饮食相关。(4)其中我们发现一个携带线粒体基因4329CG突变的高血压家系,进一步研究发现]ntDNA4329CG突变与高血压发病有关。结论：线粒体基因突变在母系遗传高血压发病中具有重要作用,年龄以及环境因素中吸烟、饮酒、高盐饮食与其也有关联。第二部分：线粒体结构与功能改变在高血压大鼠靶器官损伤中的作用研究目的：研究线粒体结构与功能改变在高血压大鼠靶器官损伤中作用。方法：以实验大鼠为研究对象,分为对照组(WKY组)、高血压组(SHR组)、携带突变线粒体tRNA基因的高血压大鼠(SHR+Mu组)、给予2%高盐刺激8周的高血压大鼠(SHR+Nacl组),进行血、尿指标检测,心脏超声评估及心脑肾电镜观察靶器官损害及线粒体结构损伤情况,Q-PCR、Western Blotting检测心脑肾线粒体外膜电压依赖性阴离子通道(VDAC1)、BAX表达量,免疫荧光组织ROS水平以及VDAC1与BAX共定位诱导细胞凋亡情况。结果：(1)DNA测序发现8只SHR大鼠携带14个tRNA突变位点。(2)各高血压组大鼠血压、尿蛋白、尿微量白蛋白、血肌酐、血尿酸、白细胞水平显著高于对照组(P0.05),SHR+Nacl组增高更加明显(P0.05),而体重、尿肌酐显著低于对照组(P0.05)。(3)各高血压组IVS、LVAW (d/s)、LVAWs、LVPWs、LVIDs、 LV Mass、LV Vol s匀比对照组显著增加(P0.05), EF、FS显著降低(P0.05)。SHR+Mu组、SHR+Nacl 组 LV Mass较SHR组显著增加(P0.05),且EF较低(P0.05),心功能较差。(4)心肌HE染色示各高血压组心肌细胞不同程度肥大,间质纤维化,局部炎细胞浸润,SHR+Mu组、SHR+Nacl组心肌损伤更加严重；肾脏HE染色各高血压组出现不同程度肾小球硬化,间质纤维增生；脑组织海马区HE染色各组之间未见明显结构异常。(5)电镜观察各高血压组心脑肾组织线粒体出现不同程度的空泡化,结构紊乱,在SHR+Mu组、SHR+Nacl组线粒体空泡化程度更加明显。(6)各高血压组大鼠心、脑、肾组织ROS水平显著高于对照组(P0.05),在心脏、肾脏组织SHR+Mu组、SHR+Nacl组ROS水平进一步增加。(7)各高血压组心、肾组织VDACl、BAX表达量显著高于对照组(P0.05),SHR+Mu组、SHR+Nacl组表达进一步增加,共聚焦显微镜观察各高血压组大鼠心、肾组织VDAC1与BAX结合增加；各高血压组大鼠脑组织VDAC1、BAX表达量显著高于对照组(P0.05),但各高血压组之间无显著差异,各高血压大鼠组脑组织VDAC1与BAX结合增加。结论：(1)高血压可导致线粒体结构损伤,促进ROS水平增加,诱导VDAC1 BAX表达量增加,VDAC1-BAX结合增强,在心、肾、脑损伤中具有重要作用。(2)高盐刺激可进一步加重靶器官损伤,导致线粒体结构损伤,通过上述机制促进高血压靶器官损伤。(3)线粒体基因突变可能影响线粒体结构与功能,对高血压靶器官损伤具有影响作用。
【关键词】：原发性高血压 线粒体基因突变 环境因素 原发性高血压 靶器官损伤 线粒体
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R544.1
【目录】：

• 缩略词表6-7
• 中文摘要7-10
• 英文摘要10-13
• 前言13-17
• 参考文献15-17
• 第一部分：母系遗传性高血压靶器官损害评估及分子遗传学分析17-28
• 材料与方法17-19
• 结果19-25
• 讨论25-26
• 结论26
• 参考文献26-28
• 第二部分：线粒体结构与功能改变在高血压大鼠靶器官损伤中的作用研究28-72
• 材料与方法28-42
• 实验结果42-62
• 讨论62-67
• 结论67-68
• 参考文献68-72
• 文献综述72-81
• 参考文献78-81
• 硕士期间发表文章81-82
• 致谢82

【参考文献】

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1 王先梅,杨丽霞,严睿,祝善俊,郭传明,齐峰,赵斌,张芊,惠汝太;线粒体基因表达改变在大鼠脑卒中发生中的作用[J];中华医学遗传学杂志;2004年02期

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本文编号：539222