阿托伐他汀单独或与依折麦布联合应用对内皮细胞内质网应激的影响

发布时间：2017-07-14 14:35

  本文关键词：阿托伐他汀单独或与依折麦布联合应用对内皮细胞内质网应激的影响

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【摘要】：背景与目的:近年来冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率及病死率逐渐上升,严重危害人类的健康,而血管内皮细胞功能受损是动脉粥样硬化形成的早期阶段,如何更有效的保护血管内皮细胞成为预防动脉粥样硬化形成的关键问题。有研究表明,内质网应激反应(endoplasmic reticulum stress,ERS)在动脉粥样硬化发生与发展过程中具有重要的作用。另有研究发现,在动脉粥样硬化模型中内质网分子伴侣GRP78、GRP94均表达增加,但ERS是否参与血管内皮细胞受损过程尚不清楚。阿托伐他汀是一种广泛应用于临床的抗动脉粥样硬化药物,有研究表明其可通过激活PI3K-AKT-e NOs信号通路保护内皮细胞,但激活该通路的的具体机制尚不明确。依折麦布(Ezetimibe)是一种新的降脂药,已有实验表明其与他汀类药物联合降脂效果更强,但它们联合应用是否会增加对血管内皮细胞的保护作用及其机制目前尚不清楚。本课题主要研究阿托伐他汀单独或与依折麦布联合应用对动脉粥样硬化血管内皮细胞内质网应激反应的影响及其作用机制,从而为更深入的探讨动脉粥样硬化的发病机制及为寻找更理想的抗动脉粥样硬化的方法奠定理论基础。方法:1.阿托伐他汀对低密度脂蛋白(ox-LDL)引起人血管内皮细胞(HUVEC)内质网应激的影响:应用RT-PCR方法及western blot方法检测不同加药处理组GRP78、ATF6、AKT在m RNA及蛋白水平的表达;2.阿托伐他汀与TUDCA对ox-LDL引起HUVEC内质网应激的影响:应用RT-PCR方法及western blot方法检测不同加药处理组GRP78、ATF6、AKT在m RNA及蛋白水平的表达;3.阿托伐他汀单独及与依泽替米贝联合应用对ox-LDL引起HUVEC内质网应激的影响:应用RT-PCR方法及western blot方法检测不同加药处理组GRP78、ATF6、AKT在m RNA及蛋白水平的表达;4.收集2015年1月1日-2015年12月31日于吉林大学第二医院心血管内科住院并确诊有冠状动脉粥样硬化的患者60例,随机分为阿托伐他汀组和阿托伐他汀+依折麦布组,应用ELISA方法分别检测患者服药前及服药4周后血清中GRP78、ATF6、AKT在蛋白水平的表达。结果:1.Ox-LDL能上调GRP78、ATF6、AKT在m RNA水平及GRP78、AKT在蛋白水平的表达;阿托伐他汀能下调ox-LDL诱导的GRP78、ATF6、AKT在m RNA水平及GRP78、AKT在蛋白水平的表达;2.阿托伐他汀、TUDCA均能下调ox-LDL诱导的GRP78、ATF6、AKT在m RNA水平及GRP78、AKT在蛋白水平的表达,两者联用较其单独应用抑制作用强;3.阿托伐他汀、依泽替米贝均能下调ox-LDL诱导的GRP78、ATF6、AKT在m RNA水平及GRP78、AKT在蛋白水平的表达,两者联用较其单独应用抑制作用强;4.阿托伐他汀单独应用及与依折麦布联合应用均能降低血清中GRP78、ATF6、AKT在蛋白水平的表达,两组之间差异无统计学意义。结论:1.Ox-LDL能诱导血管内皮细胞发生内质网应激反应,阿托伐他汀可以通过降低内质网应激相关蛋白GRP78从而稳定内质网,抑制ox-LDL诱导的内质网应激过程。2.阿托伐他汀与TUDCA有相同的抑制内质网应激的作用,其调控作用可能通过抑制内质网应激及其下游的AKT通路发挥作用。3.在体外细胞实验中,依折麦布有抑制内皮细胞内质网应激的作用,其与阿托伐他汀联合应用较阿托伐他汀单独应用对内质网应激抑制作用明显。4.在体内实验中,阿托伐他汀单独及与依折麦布联合应用都有抑制内质网应激的作用。
【关键词】：内质网应激 动脉粥样硬化 阿托伐他汀 依折麦布 低密度脂蛋白
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R541.4
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-11
• 英文缩略词11-12
• 第1章 引言12-19
• 1.1 动脉粥样硬化及其机制12-14
• 1.2 内质网及内质网应激14-16
• 1.3 内质网应激与动脉粥样硬化16-17
• 1.4 降脂药的抗动脉粥样硬化作用及与内质网应激的相关性17-19
• 第2章 实验部分19-51
• 2.1 阿托伐他汀对ox-LDL诱导的内质网应激的影响19-32
• 2.1.1 材料和方法19-20
• 2.1.2 实验方法20-26
• 2.1.3 实验结果26-29
• 2.1.4 讨论29-32
• 2.1.5 小结32
• 2.2 阿托伐他汀与TUDCA对ox-LDL诱导的内质网应激的影响32-39
• 2.2.1 材料和方法32
• 2.2.2 实验方法32-33
• 2.2.3 实验结果33-37
• 2.2.4 讨论37-38
• 2.2.5 小结38-39
• 2.3 阿托伐他汀单独及与依泽替米贝联合应用对ox-LDL诱导的内质网应激的影响39-46
• 2.3.1 材料和方法39
• 2.3.2 实验方法39-40
• 2.3.3 实验结果40-44
• 2.3.4 讨论44-45
• 2.3.5 小结45-46
• 2.4 阿托伐他汀单独或与依折麦布联合应用对人血清中GRP78、ATF6及AKT蛋白表达的影响46-51
• 2.4.1 材料和方法46
• 2.4.2 实验方法46-47
• 2.4.3 实验结果47-49
• 2.4.4 讨论49-50
• 2.4.5 小结50-51
• 第3章 结论51-52
• 参考文献52-60
• 作者简介及科研成果60-61
• 致谢61

【参考文献】

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本文编号：541476