血浆sTWEAK在慢性心力衰竭患者中的表达及其与预后的关系

发布时间：2017-09-02 23:05

  本文关键词：血浆sTWEAK在慢性心力衰竭患者中的表达及其与预后的关系

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【摘要】：研究背景慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CHF)是由于各种原因引起的初始心肌损伤,导致心脏结构或者功能异常,伴有心室充盈或者射血功能受损的一组复杂临床综合征,主要临床表现为呼吸困难、乏力、运动耐量受限以及液体滁留(肺淤血及外周水肿)。慢性心力衰竭是各种心脏疾病的严重及终末阶段,具有很高的致死率及致残率,已发展为当今社会最主要的经济及公共健康负担之一。采用何种理想治疗逆转或延缓慢性心力衰竭病程对患者及社会都十分关键,也是人们关注的重点。炎性细胞因子参与慢性心力衰竭的发生发展。肿瘤坏死因子超家族及白介素家族一直是炎性细胞因子中研究的重点。最近,一个新的肿瘤坏死因子超家族成员--人肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子(TWEAK/Tumor necrosis factor (TNF)-like weak inducer of apoptosis)在心力衰竭中的作用逐渐被人们认识。1997年,TWEAK首次由Chicheportiche等从人类扁桃体及胎肝cDNA文库中获得,长约13kb和肿瘤坏死因子家族成员相似,采用放射杂交技术揭示其基因位于人类染色体17q13上。TWEAK主要通过与它的受体之一：成纤维细胞生长因子诱导的早期反应蛋白14 (Fn14 fibroblast growth factor-inducible 14)结合发挥作用。Fn14是迄今为止发现的最小的肿瘤坏死因子家族受体超家族成员。CD163是TWEAK的另一个受体,相对分子量130000并富含半胱氨酸,是清道夫受体家族的一员,目前发现它只在单核细胞及巨噬细胞表面表达。CD163是一种可以摄取结合珠蛋白-血红素复合物的受体,主要发挥清除和代谢氧化血红细胞的作用。TWEAK是一个多功能的细胞因子,参与细胞的再生、分化、迁移、凋亡、炎症反应和血管的形成。研究证实在心力衰竭的发生发展中TWEAK发挥重要作用。细胞及动物实验发现TWEAK和它的受体Fn14结合后通过激活GSK-3β、PI3K及ERK通路引起心肌细胞增生；通过NF-κB通路激活吞噬细胞和炎性细胞,他们分泌TNF-α促进心肌细胞肥大,另外通过TRAF2/TRAF5通路也可以引起心肌细胞肥大；此外,NF-κB通路激活还可以诱发心肌间质的纤维化。但目前针对心力衰竭的临床研究较少,并存在一定的争议。急性心力衰竭和慢性心力衰竭sTWEAK表达水平不一致,不同病因的慢性心力衰竭sTWEAK的表达报道也有差异,sTWEAK对心力衰竭患者预后的预测价值也不明确。目前的研究数据大多来自西方国家,国内关于慢性心力衰竭sTWEAK研究的报道甚少。因此,本研究拟观察汉族人群慢性心力衰竭患者的sTWEAK表达情况,评估其与心功能评价指标和病因的关系,同时分析sTWEAK对心力衰竭患者预后的预测价值。研究目的本研究的目的是观察慢性心力衰竭患者血浆sTWEAK的变化,分析其与心功能评价指标和病因的关系；评估sTWEAK对慢性心力衰竭患者短期预后的预测价值。对象和方法1.研究对象自2013年1月12日至2014年8月25日共212位就诊于广州军区总医院的慢性心力衰竭患者入选病例组,29位健康人纳入对照组。1.1病例组入选标准(1)符合慢性心力衰竭诊断标准或有左室扩大、射血分数降低；(2)有明确导致心力衰竭的基础疾病；(3)年龄≥18岁,性别不限；(4)正规抗心力衰竭治疗不少于一个月。1.2病例组排除标准(1)恶性肿瘤性疾病或严重感染性疾病、器官移植病史、急性失代偿性心力衰竭；(2)入选前一月内发生急性冠脉事件(不稳定型心绞痛、急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死)；(3)血肌酐2.5mg/ml;(4)已有文献报道的会对循环sTWEAK水平造成影响的情况。1.3对照组经详细的问诊、查体及实验室检查排除器质性心脏疾病及其他系统的急、慢性疾病和已知会对sTWEAK表达造成影响的疾病。2.研究设计2.1观察病例组与对照组以及病例组内不同纽约心功能分级的血浆sTWEAK、B型脑钠肽(BNP)和超敏C反应蛋白(Hs-CRP)差异。2.2将病例组中单一基础病患者分为高血压心衰组(n=72例)、冠心病心衰组(n=44例)和扩张型心肌病心衰组(n=27例)。比较三组的血浆sTWEAK、BNP和Hs-CRP差异。2.3研究病例组患者的血浆sTWEAK和一般临床资料、心功能评价指标的相关性。2.4使用ROC曲线确定病例组sTWEAK的cutoff值,并使用cutoff值将病例组患者分为sTWEAK高水平组和低水平组,评估不同sTWEAK水平对慢性心力衰竭患者短期预后的预测价值。2.5随访设计随访表,对慢性心力衰竭患者进行电话或门诊随访,随访时间为3个月。随访内容如下：(1)一般情况：患者的性别、年龄、职业、有无定期复诊,是否按时服药,药物名称及剂量、频次,血压控制情况、血脂控制情况、血糖控制情况、体重变化情况、目前吸烟及饮酒情况、运动耐量情况、再次住院治疗情况及住院的主要原因；(2)伴随疾病情况：是否出现新发的肾功能不全、新发的脑卒中、新发的心房纤维性颤动等；(3)起始时间：慢性心力衰竭患者入选的时间；(4)终点事件：定义为不良事件,包括全因死亡、急性心力衰竭、急性心肌梗死及不稳定型心绞痛；(5)截尾值：截止随访结束也没有发生终点事件的时间；(6)再发不良事件时间：从慢性心力衰竭患者入选开始到再次发生不良事件的时间间隔。3.研究方法3.1血液样本采集采集慢性心力衰竭患者及对照组个体入选后第二天晨起(7：00-9：00)空腹(未服药)静脉血10ml, EDTA管常温静置10分钟后4℃1000r/min离心15分钟,取上清-80℃保存。3.2血浆sTWEAK水平的检测使用人类TWEAK快速ELISA反应试剂盒(美国Cloud-Clone公司,试剂盒批号：L140417513)测定入选个体血浆sTWEAK浓度。具体步骤为：①准备实验孔,配置实验溶液；②遵照说明书步骤加样,洗版等；③使用酶标仪在450hm波长测量各孔的光密度(0.D.值)。3.3其他实验室指标血总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、脂蛋白a、超敏C反应蛋白、血糖、尿素氮、肌酐、B型脑钠肽等指标的检测均来自广州军区总医院检验科。左室舒张末期内径及左室射血分数由广州军区总医院超声科医师使用三维心脏彩超(荷兰、飞利浦公司)采集。4.统计方法所有数据资料采用SPSS13.0统计软件包进行统计分析。计量资料描述采用均数±标准差(χ±SD)表示。病例组与对照组的sTWEAK及基线资料分析采用独立样本T检验或曼-惠特尼U检验。多组间采用单向方差分析,多重检验使用LSD检验,对于方差不齐的多组数据组采用Kruscal-Wallis检验。计数资料采用χ2检验。使用Spearman相关研究临床资料和sTWEAK表达水平的相关性。ROC曲线确定sTWEAK的cutoff值,并以此切点将所有患者分为sTWEAK高水平组和低水平组。采用Kaplan-Meier生存分析研究慢性心力衰竭患者的短期预后,并使用对数秩检验(long-rank test)对两组的生存曲线进行比较。使用χ2检验分析sTWEAK高水平组和低水平组心血管事件的发生率。显著性水平α=0.05,以p0.05为差异有统计学意义。结果1.病例组和对照组的血浆sTWEAK浓度分别为195.75±72.62 pg/ml. 355.26±22.75pg/ml,病例组血浆sTWEAK显著低于对照组(P=0.000)。病例组男女性别之间、年龄≤60岁组和60岁组的sTWEAK浓度均没有显著差异(205.8±81.2 VS 188.7±65.3,P=0.201;207.1±81.8 VS 186.5±61.0, P=0.122).病例组纽约心功能分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的sTWEAK浓度分别是196.1 ±75.1 pg/ml.175.7±65.3 pg/ml.207.0±699.3 pg/ml,三组间sTWEAK没有显著差异(0.196)；三组间BNP分别是185.5±142.2pg/ml、313.8± 90.1pg/ml、570.5±141.4pg/ml,三组间BNP有显著差异(P=0.002)。2.高血压心衰组、冠心病心衰组和扩张型心肌病心衰组的血浆sTWEAK浓度分别是167.80±40.83pg/ml、148.48±63.8 pg/ml、273.41±39.46 pg/ml.扩张型心肌病心衰组血浆sTWEAK显著高于高血压心衰组、冠心病心衰组(P=0.000、P=0.000),高血压心衰组和冠心病心衰组sTWEAK浓度没有差异(P=0.102)。3.病例组sTWEAK分别与超敏C反应蛋白、B型脑钠肽、左室舒张末期内径、糖化血红蛋白呈正相关关系(P值均0.05),与纽约心功能分级和左室射血分数没有相关性(P值均大于0.05)。4.评估血浆sTWEAK对再发阳性事件的预测功能。AUC=0.611, P=0.047. cut off=192.14pg/ml(敏感度0.563,特异性0.668)。sTWEAK高水平组不良事件发生率明显高于sTWEAK低水平组(χ2=6.136,P=0.013)。5.sTWEAK高水平组患者的平均首次不良事件时间间隔为79.841±2.290天,sTWEAK低水平组患者的平均首次不良事件时间间隔为84.955±1.387天。sTWEAK高水平组患者的短期不良事件的风险大于低水平患者(Log-rank X2= 5.979, P=0.014)。结论1.慢性心力衰竭患者血浆sTWEAK水平低于对照组,病因可能对其的表达有影响。2.慢性心力衰竭患者血浆sTWEAK和BNP等心功能评价指标有相关性,但作为评估慢性心力衰竭严重程度指标不敏感。3.血浆sTWEAK对慢性心力衰竭患者短期不良事件有一定的预测价值。
【关键词】：人可溶性肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子 慢性心力衰竭 扩张型心肌病 预后
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R541.6
【目录】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 前言17-24
• 第一章 慢性心力衰竭患者血浆sTWEAk的表达24-38
• 一、对象和方法24-29
• 二、结果29-32
• 三、讨论32-38
• 第二章 sTWEAK对慢性心力衰竭患者短期预后的研究38-46
• 一、对象和方法38-40
• 二、结果40-43
• 三、讨论43-46
• 参考文献46-51
• 综述51-60
• References56-60
• 中引文缩略词60-61
• 成果61-62
• 致谢62-63

【共引文献】

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本文编号：781394