CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性研究

发布时间：2017-09-03 17:19

  本文关键词：CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性研究

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【摘要】：目的：研究天津地区汉族人群中冠状动脉粥样硬化性心脏病并行支架植入术的患者的CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性。 方法：以120例2011年9月至2012年4月于天津市胸科医院心内科住院并行PCI术,且术后服用氯吡格雷(Plavix,商品名：波立维)、阿司匹林进行抗血小板治疗的冠心病患者为研究对象。120名患者中男性80名,女性40名,平均年龄为(61.88±8.15)岁,年龄介于40～79岁,。于患者服用氯吡格雷前、300mg负荷剂量氯吡格雷24小时后采集静脉血,检测ADP诱导的最大血小板聚集率(MPA)。运用聚合酶链-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的方法,测定所有患者CYP2C19*2位点(681GA,rs4244285)、*3位点(636GA, rs4986893)基因型。服药后ADP诱导的最大血小板聚集率较基线水平下降小于10%,定义为氯吡格雷抵抗(Clopidogrel Resistance, CR)。根据基因型分布,120名患者分为正常代谢组,即CYP2C19基因2位点、3位点均无变异的野生型个体(*1/*1)；中等代谢组,即CYP2C19基因2位点或3位点存在仅一个位点变异的杂合子个体(*1/*2)或(*1/*3)；低代谢组,即CYP2C19基因2位点或3位点纯合子个体(*2/*2)或(*3/*3)以及两个位点均发生变异的个体(*2/*3)。运用SPSS18统计学软件进行分析,研究CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性。 结果： 1、服药前基础血小板聚集率分布于22.64%～68.64%之间,平均为(40.92±10.33)%,服用300mg负荷剂量后24小时,血小板聚集率分布于2.86%～57.00%之间,平均为(22.51±10.34)%,血小板聚集率降低幅度分布于1.51%～49.78%之间,平均为(18.34±10.24)%。根据血小板聚集率检测结果,120例患者分为氯吡格雷抵抗组(CR)25例,非氯吡格雷抵抗组(NCR)95例,故本研究患者中氯吡格雷抵抗(CR)的发生率为20.8%。两组患者一般临床资料差异无统计学意义(P0.05)。 2、120例患者中,*2位点三种基因型G/G, G/A, A/A分别为59例(49.2%),46例(38.3%),15例(12.5%)。等位基因G的频率为68.3%,等位基因A的频率为31.7%,*3位点三种基因型G/G, G/A, A/A分别为113例(94.2%),3例(2.5%),4例(3.3%),等位基因G的频率为95.4%,等位基因A的频率为4.6%。CYP2C19基因2位点及3位点的3种基因型分布频率,预测值与实际观察值差异无统计学意义(P0.05),符合Hardy-Weinberg遗传平衡,具有群体代表性。根据基因型分布,将120名患者分为正常代谢组,56例(46.7%)、中等代谢型组,44例(36.7%)、低代谢型组,20例(16.7%)。 3、服药前,CYP2C19*2位点3种基因型患者血小板聚集率基础值差异无统计学意义(P0.05)。服用300mg负荷量氯吡格雷后24小时,3种基因型患者血小板聚集率(19.01±7.96%vs22.80±10.94%vs30.25±10.50%, P=0.005)及降低幅度(20.59±9.47%vs18.59±9.80%vs9.88±8.92%, P=0.003)差异有统计学意义,*1/*2基因型组及*2/*2基因型组血小板聚集率均较*1/*1基因型组高,降低幅度均较*1/*1基因型组小。服药前后,CYP2C19*3位点3种基因型患者血小板聚集率差异无统计学意义(P0.05),血小板聚集率减低幅度差异亦无统计学意义(P0.05)。 服药前,3组不同代谢型患者血小板聚集率基础值差异无统计学意义(P0.05)。服用300mg负荷量氯吡格雷后24小时,3组不同代谢型患者血小板聚集(19.21±7.93%vs23.36±11.49%vs27.35±10.53%, P=0.044)及降低幅度(20.62±6.31%vs19.84±9.16%vs12.24±2.30%, P=0.019)差异均有统计学意义。中等代谢组及低代谢组血小板聚集率均较正常代谢组高,降低幅度均较正常代谢组小。 4、CYP2C19*2位点三种基因型(*1/*1、*1/*2、*2/*2)患者中发生CR的比例分别为13.6%(8例)、21.7%(10例)、46.7%(7例)。CR组患者三种基因型组间分布差异有统计学意义(P0.05),*2位点变异的患者发生氯吡格雷抵抗的可能性大。CYP2C19*3位点三种基因型(*1/*1、*1/*3、*2/*3)发生CR比例分别为20.4%(23例)、0%(0例)、50%(2例)。CR在CYP2C19*3位点三种基因型组间分布差异未达到统计学意义(P0.05)。三种代谢型患者中发生CR的比例分别为正常代谢组3.6%(2例)、中等代谢组27.3%(12例)、低代谢组45.0%(9例)。CR患者在三种代谢型组间分布差异有统计学意义(P0.05),中等代谢组及低代谢组患者更容易发生氯吡格雷抵抗。 5、以是否氯吡格雷抵抗为因变量,以性别,年龄,高血压,糖尿病,吸烟,饮酒,BMI,血小板数量,CYP2C19*2位点基因多态性,CYP2C19*3位点基因多态性为自变量,进行二元logistic回归分析,可见CYP2C19*2位点基因多态性与氯吡格雷抵抗存在相关性,是氯吡格雷抵抗的危险因素。 结论：在天津地区汉族人群行PCI术的冠心病患者中,CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗可能存在相关性,CYP2C19*2位点基因变异是氯吡格雷抵抗发生的危险因素,发生氯吡格雷抵抗的可能性大。
【关键词】：冠心病 氯吡格雷 CYP2C19 基因多态性 血小板聚集率
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R541.4
【目录】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-11
• ~.略语说明11-12
• 前言12-15
• 对象和方法15-25
• 1 研究对象15
• 2 研究材料15-17
• 2.1 主要试剂15-16
• 2.2 主要仪器16-17
• 3 实验步骤17-24
• 3.1 一般资料采集18
• 3.2 血小板聚集率测定18-19
• 3.3 DNA提取19-20
• 3.4 PCR反应20-21
• 3.5 酶切反应21-22
• 3.6 酶切产物电泳、基因分型22-24
• 4 统计分析24-25
• 结果25-38
• 1 一般临床资料25-26
• 2 血小板聚集率及氯吡格雷抵抗分组情况26-27
• 3 基因检测结果27-29
• 3.1 基因频率及Hardy-Weinberg遗传平衡检验27-28
• 3.3 代谢型分组情况28-29
• 4 基因多态性与血小板聚集率水平相关性29-34
• 4.1 CYP 2C19~*2位点基因多态性与MAP29-31
• 4.2 CYP 2C19~*3位点基因多态性与MAP31-32
• 4.3 不同代谢型患者MAP水平32-34
• 5 基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性34-36
• 5.1 CYP 2C19~*2位点基因多态性与氯吡格雷抵抗34-35
• 5.2 CYP 2C19~*3位点基因多态性与氯吡格雷抵抗35-36
• 5.3 不同代谢型与氯吡格雷抵抗36
• 6 氯吡格雷抵抗的危险因素logistic回归分析36-38
• 讨论38-44
• 结论44-45
• 局限性45-46
• 参考文献46-49
• 发表论文和参加科研情况说明49-50
• 综述50-61
• 综述参考文献58-61
• 致谢61

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