染色体2p24和9p21单核苷酸多态性与冠心病易感性及严重程度的关联研究

发布时间：2017-09-06 01:17

  本文关键词：染色体2p24和9p21单核苷酸多态性与冠心病易感性及严重程度的关联研究

  更多相关文章： 冠心病严重程度 基因多态性 染色体2p24 染色体9p21 Gensini评分

【摘要】：背景:冠心病(Coronary artery disease,CAD)作为最常见的慢性心血管疾病,是全世界中老年人群发病率和死亡率居高不下的原因之一。随着对CAD的病因和发病机制的研究,发现遗传因素在CAD的发病中起不容忽视的作用。然而在CAD发病中起决定作用的遗传因子仍不清楚。最新的CAD的全基因组关联分析(Genome wide association studies,GWAS)研究证实染色体2p24和9p21区域的基因单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms,SNP)与CAD的发病有显著性关联。染色体9p21单核苷酸多态性在不同人种的CAD患病中均已得到验证。但是染色体2p24与9p21单核苷酸多态性与中国汉族人群CAD的患病易感性及其严重程度是否存在关联仍未阐明。第一部分染色体2p24单核苷酸多态性与冠心病易感性的关联研究目的:通过研究重庆地区汉族人群CAD组和对照(Control)组中染色体2p24区域中的rs12617744、rs2278528、rs7594214、rs3731661和rs721932位点的单核苷酸多态性及其等位基因分布频率,探索染色体2p24基因多态性与CAD的患病易感性的关系,以期发现CAD的预防、诊治的新靶点。方法:1.随机选取符合诊断标准的CAD患者976例作为病例(CAD)组,同期选择同社区的非CAD人群935例作为对照(Control)组。2.提取外周全血细胞基因组DNA,应用Sequenom Mass Array系统对2p24染色体上的rs12617744、rs2278528、rs7594214、rs3731661、rs721932共5个SNP位点进行基因型检测。研究对象的基本情况、等位基因在各组间的频率、基因型的分布与CAD及其危险因素的关联性分析均采用SPSS19.0统计软件进行;采用Haploview软件进行连锁不平衡分析;采用SHEsis软件分析单倍型与CAD的关系。结果:1.CAD组和Control组之间的空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)、收缩压(Systolic blood pressure,SBP)、舒张压(Diastolic Blood Pressure,DBP)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、血浆低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)和白细胞计数(White blood cell count,WBC)存在显著差异。两组之间的年龄、性别、体重指数(Body mass index,BMI)和甘油三酯水平(Triglyceride,TG)均未见明显差异。2.Rs721932位点基因型CG在CAD组中的频率为36.6%,在Control组中的频率为42.8%,统计学分析显示两组间的CG基因型的分布有显著性差异(P0.05),提示染色体2p24上的rs721932的CG基因型能降低CAD的发病风险。按照年龄分层分析显示,在早发CAD组,rs3731661等位基因A在CAD组中的频率为32.2%,而在Control组中的频率为23.8%,提示rs3731661的等位基因A增加CAD的患病风险;在迟发CAD组,rs721932的CG基因型的频率显著低于Control组,rs7594214的CC基因型在CAD组中的频率显著高于Control组(P0.05)。按照性别分层分析发现,在男性CAD组中,rs721932的CG基因型的频率显著低于Control组,rs12617744的AA基因型的频率也显著低于Control组,提示rs721932的CG与rs12617744的AA基因型能降低CAD的患病风险。在女性CAD组中,rs721932的CG基因型与rs2278528的GC基因型能降低CAD的患病风险。在心肌梗死(Myocardial infraction,MI)组的分析中发现,rs721932的CG基因型在两组间的分布有差异(P0.05),提示rs721932的CG基因型能显著降低心肌梗死的发生;rs12617744的AT基因型在两组间的分布差异有统计学意义(P0.05),提示rs12617744的AT基因型可增加心肌梗死的患病风险。3.对Control组人群的临床指标进行分析发现,rs12617744位点的基因型和高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL)、空腹血糖(Fasting blood glucose,FBG)有关联。Rs7594214位点的基因型与体重指数(Body mass index,BMI)、WBC有关系。Rs3731661位点的基因型与TC水平有关联。Rs721932位点与HDL、SBP水平有显著关联性。提示rs12617744、rs7594214、rs3731661、rs721932位点与TC、HDL、FBG、SBP、BMI、WBC等CAD的危险因素有关联性。第二部分染色体2p24和9p21单核苷酸多态性与冠心病严重程度的关联研究目的:在重庆地区的CAD患者中筛选出405例接受过冠脉造影术(Coronary angiography,CAG)检查或治疗的患者进行染色体2p24基因多态性分析,研究染色体2p24基因多态性对CAD的严重程度的影响。对武汉499例接受过冠脉造影术的患者进行染色体9p21基因多态性研究,分析染色体9p21基因多态性与CAD严重程度的关系。探索染色体2p24和9p21基因多态性位点对CAD严重程度的影响。方法:1.选择在重庆市五所医院拟诊为“冠心病”,并接受过冠脉造影术检查或治疗的患者405例。同时在CAD组中选择明确诊断出CAD类型的患者483例,按照稳定性心绞痛(Stable angina pectoris,SAP)、不稳定性心绞痛(Unstable angina pectoris,UAP)和心肌梗死(Myocardial infarction,MI)进行分组。另选择在武汉市三所医院接受过冠脉造影术检查或治疗的患者499例纳入研究。2.所有的冠状动脉造影术均在各院的导管室由专科医生操作,采用Judkins方法,经多体位投照完成。所有患者的冠脉造影结果均由至少两位经验丰富的心血管内科医师进行判读,并对其结果进行Gensini评分。3.提取外周全血细胞基因组DNA,应用Sequenom Mass Array系统对重庆市的405例CAG人群进行染色体2p24区域的基因分型,对武汉市的499例CAG人群进行染色体9p21的基因分型。等位基因频率、基因型分布与CAD严重程度的分析采用SPSS19.0统计软件进行。结果:1.对染色体2p24区域的SNP与CAD严重程度的分析发现,在不同的病变部位中,rs7594214位点三种不同的基因型在左主干(LM)病变中的分布差异具有统计学意义(P0.05)。Rs12617744的三种基因型在左回旋支(LCX)病变中的分布有显著差异(P0.05)。染色体2p24基因型及等位基因频率在病变支数分组中的未见明显差异(P0.05))。2.对Control组、SAP、UAP和MI四组进行趋势检验分析,结果发现,rs721932的等位基因G在四组中的分布频率有差异(P0.05),提示rs721932的SNP与CAD的严重程度有关系。3.对染色体9p21区域的SNP与CAD严重程度进行分析,在病变支数的分析中发现,rs2383207的危险基因剂量与2支病变和3支病变有关联(P=2.0×10-3,1.9×10-4)。4.随着rs2383207危险基因剂量的增加,左主干病变(Left main artery disease,LM)、左前降支病变(Left anterior descending artery disease,LAD)、右冠病变(Right coronary artery disease,RCA)和(Left circumflex disease,LCX)病变在CAG组人群中所占的比例也有所增加。Rs2383207位点的危险等位基因G的频率与Gensini评分有明显关系(P0.05)。结论:1.本研究发现,rs721932位点的CG基因型能降低CAD的患病风险,携带rs721932位点的CG基因型的人群不易患CAD。2.分层分析发现,rs3731661的等位基因A可增加早发CAD的患病风险。Rs721932的CG基因型在迟发CAD组、男性CAD和女性CAD组中均能降低CAD的患病风险,男性rs7594214的CC基因型携带者易患CAD。rs12617744的AA基因型在男性CAD患病中起保护作用;和rs2278528的GC基因型能降低女性CAD的患病风险。3.本研究还发现,rs721932的CG基因型能显著降低MI的发病;rs12617744的AT基因型的携带者容易患心肌梗死。4.血生化指标分析发现,rs12617744、rs7594214、rs3731661、rs721932位点基因多态性与TC、HDL、FBG、SBP、BMI、WBC等CAD的危险因素的相关指标均有关联性。5.CAD严重程度的分析显示rs721932的等位基因G的频率与CAD的进展正相关。6.染色体2p24的rs12617744的SNP与LM有关联性,rs7594214的SNP与LCX有关联性。7.9p21染色体上的rs2383207基因多态性与CAD的病变部位及病变支数有关联,且其基因剂量对CAD的严重程度有影响。
【关键词】：冠心病严重程度 基因多态性 染色体2p24 染色体9p21 Gensini评分
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R541.4
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照4-5
• 中文摘要5-11
• 英文摘要11-16
• 前言16-18
• 第一部分 染色体 2p24单核苷酸多态性与冠心病易感性的关联性研究18-48
• 前言18-19
• 1 材料和方法19-25
• 2 实验结果25-45
• 3 讨论45-48
• 第二部分 染色体 2p24和 9p21基因单核苷酸多态性与冠心病严重程度的关联研究48-64
• 前言48-49
• 1 材料和方法49-52
• 2 实验结果52-61
• 3 讨论61-64
• 全文小结64-65
• 参考文献65-68
• 文献综述68-76
• 参考文献71-76
• 致谢76-77
• 攻读硕士学位期间发表的论文77

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本文编号：801311