缬沙坦氢氯噻嗪叶酸片对高血压高同型半胱氨酸大鼠血压及靶器官保护作用及机制研究

发布时间：2017-10-07 11:43

  本文关键词：缬沙坦氢氯噻嗪叶酸片对高血压高同型半胱氨酸大鼠血压及靶器官保护作用及机制研究

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【摘要】：目的：研究缬沙坦氢氯噻嗪叶酸片(缬氢叶片)对高血压高同型半胱氨酸大鼠血压及靶器官的保护作用和作用机制,为缬沙坦氢氯噻嗪叶酸片的进一步开发和临床应用提供实验依据。方法：170只SD大鼠,雌雄兼用,随机取12只为正常组,其余大鼠进行两肾一夹手术(2K1C)复制肾性高血压模型,术后4-6周测量血压,将造模成功的大鼠(收缩压≥140 mmHg)按血压水平随机分为7组：模型组、缬氢1组(8+1.25mg/kg)、缬氢2组(16+2.5 mg/kg)、叶酸组(0.08 mg/kg)、缬氢叶1组(8+1.25+0.04mg/kg)、缬氢叶2组(8+1.25+0.08 mg/kg)、缬氢叶3组(16+2.5+0.08 mg/kg),每组12～15只。正常组大鼠饮用蒸馏水,其余大鼠饮用0.5%蛋氨酸水溶液,灌胃给药,每日1次,连续26周,每两周称重,根据体重调整剂量,分别测定给药前后不同时间血压。给药第4周和末次给药后,取血测定血浆同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)水平；第26周,收集大鼠24 h尿液,记录尿量,测定尿肌酐(urine creatinine, Ucr)?微量白蛋白(microalbuminuria, mAlb)、β2微球蛋白(β2-microglobulin, P2-MG);末次给药后,大鼠腹主动脉取血,测定血肌酐(serum creatinine, Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN),并计算肌酐清除率,测定血浆血栓素B2(thromboxane B2, TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-ket-prostaglandinF1α, 6-K-PGF1α)、内皮素(endothelin, ET)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平,以及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物(Glutathione-SH peroxydase, GSH-Px)活性；取右侧肾脏、心脏、左心室、脑组织,称重,计算脏器系数,将脏器用10%的福尔马林固定,石蜡包埋,切片、HE染色观察心、脑、肾组织病理学改变。结果：1.对大鼠体重的影响各组大鼠体重呈上升趋势,14周后体重变化趋于稳定,各组之间同性别大鼠体重无显著差异。2.对大鼠血压、血浆Hcy水平的影响与正常组大鼠比较,模型组大鼠收缩压、血浆Hcy显著升高(P0.01)；与模型组比较,缬氢1组和缬氢2组大鼠血压明显下降,血Hcy水平有下降的趋势,但差异无显著性,叶酸组大鼠血压有下降的趋势,但差异无显著性,大鼠血Hcy水平显著降低；与缬氢组比较,对应剂量的缬氢叶组大鼠血压有进一步下降的趋势,但差异无显著性,三个缬氢叶组大鼠血Hcy水平均明显降低。3.对大鼠肾功能的影响与正常组比较,模型组大鼠Scr、BUN、p2-MG、mAlb显著升高,Ucr、Ccr显著下降(P0.01),与模型组比较,缬氢1、2组大鼠Scr、BUN、p2-MG、mAlb明显降低,Ucr、CCr显著升高,叶酸组Scr、BUN、p2-MG、mAlb有下降的趋势,Ucr、CCr有升高趋势,但无显著性差异。与缬氢组比较,对应剂量的缬氢叶2、3组大鼠Ucr、Ccr明显升高,mAlb明显降低,β2-MG有进一步下降的趋势,缬氢叶1组Ucr、Ccr有上升趋势,mAlb、β2-MG有下降。有效改善肾功能。4.对大鼠氧化应激水平的影响与正常组比较,模型组大鼠SOD及GSH-Px活性显著降低,MDA显著升高(P0.01),与模型组比较,缬氢1、2组大鼠血清SOD及GSH-Px活性明显上升,MDA明显下降,叶酸组MDA显著下降,SOD及GSH-Px活性有上升趋势,但无显著性差异,与缬氢组比较,对应剂量的缬氢叶组大鼠血清MDA明显下降,差异具有显著性,SOD活性明显上升,GSH-Px活性有上升趋势,但无明显差异。氧化应激水平得到了有效控制。5.对大鼠内皮及血凝状态的影响与正常组比较,模型组大鼠6-K-PG1α、NO显著下降,TXB2、 ET显著上升(P0.01),与模型组比较,缬氢1、2组大鼠6-K-PGF1α、NO明显上升,TXB2、ET显著下降(P0.01-0.05),叶酸组6-K-PGF1α明显上升,TXB2明显下降,NO有上升趋势,ET有下降趋势,但无显著性差异；与缬氢组比较,对应剂量的缬氢叶2、3组大鼠6-K-PGF1α、NO均明显上升(P0.01-0.05,ET明显下降(P0.01-0.05),TXB2有下降趋势,缬氢叶1组大鼠6-K-PGF1α、NO有上升趋势,ET、TXB2有下降趋势,但差异无显著性。内皮、血凝状态得到改善。6.对大鼠心、肾及脑组织病理组织学的影响与正常组比较,模型组大鼠肾小球体积明显增大,细胞数增多,肾小球基底膜(giomerular basement membrane,GBM)不规则增厚,小动脉和细动脉硬化,间质炎细胞浸润,大鼠心肌细胞变粗变长,细胞核肥大,肌纤维断裂,心室壁增厚,心肌壁内冠状小动脉外膜胶原异常沉积；高血压高Hcy模型组大鼠大脑皮质和髓质未出现明显病理组织学损伤,仅有部分细胞结构不完整。与模型组比较,缬氢组大鼠GBM增厚降低,系膜基质增生减少,大鼠心室壁厚度减轻,叶酸组大鼠系膜细胞增殖降低,大鼠心肌细胞部分肥大,心肌纤维化减轻。与缬氢组比较,对应剂量的缬氢叶组肾小球及肾小管结构趋于正常,心肌细胞未见明显肌纤维增粗,细胞核形态正常。药物治疗组各组大鼠脑组织病理学无明显变化。提示随着实验的进行,高血压高Hcy大鼠未出现明显脑部组织损伤。联合用药高血压高Hcy大鼠心、肾组织病理得到改善,靶器官损伤程度减轻。结论：缬沙坦氢氯噻嗪叶酸片对高血压高Hcy大鼠有明显的降压、降Hcy作用。可明显改善心、肾组织病理,减轻靶器官损伤程度,作用优于缬沙坦氢氯噻嗪、叶酸单用,其机制可能与抗氧化作用、改善内皮功能、血凝状态有关。
【关键词】：缬沙坦氢氯噻嗪叶酸 缬沙坦氢氯噻嗪 高血压 同型半胱氨酸 靶器官
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R544.1
【目录】：

• 中文摘要6-9
• ABSTRACT9-13
• 英文缩略词(ABREVIATION)13-14
• 前言14-18
• 1 实验材料18-20
• 1.1 动物18
• 1.2 药物与试剂18-19
• 1.2.1 受试药物18
• 1.2.2 试剂18-19
• 1.3 仪器19-20
• 2 实验方法20-24
• 3 实验结果24-41
• 4 讨论41-53
• 4.1 现代医学对高Hcy血症的认识41-42
• 4.2 高Hcy血症与高血压42-44
• 4.3 H型高血压的药物治疗44-45
• 4.4 动物模型的选择45-46
• 4.5 缬氢叶片对高血压高Hcy大鼠的作用46-53
• 4.5.1 缬氢叶片能显著降低高血压高Hcy大鼠血压及血浆HCY水平,其作用较缬沙坦氢氯噻嗪、叶酸有增强趋势46-47
• 4.5.2 缬氢叶片对高血压高Hcy大鼠具有靶器官保护作用,其作用优于缬沙坦氢氯噻嗪、叶酸单用47-49
• 4.5.3 改善高血压高Hcy大鼠内皮功能49-50
• 4.5.4 改善高血压高Hcy大鼠凝血状态50-51
• 4.5.5 降低高血压高Hcy大鼠体内氧化应激水平51-53
• 结论53-54
• 展望54-55
• 参考文献55-62
• 综述62-73
• 参考文献69-73
• 附录73-74
• 致谢74

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 吴凯;马胜超;孙炜炜;王菊;曹成建;马长剑;杨安宁;姜怡邓;;在载脂蛋白E基因敲除小鼠和人脐静脉平滑肌细胞中同型半胱氨酸对B1和Alu重复序列甲基化的影响[J];中国动脉硬化杂志;2013年09期

2 毛华盛;杨梅红;季兵;徐婉兰;;马来酸依那普利叶酸片治疗H型高血压的临床分析[J];中国医药指南;2013年22期

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本文编号：987633