息肉状脉络膜血管病变相关基因与临床特征分析

发布时间：2020-03-29 09:05

【摘要】：背景息肉状脉络膜血管病变(polypoidalchoroidal vasculopathy,PCV)异质性较大,临床分型有助于患者的诊治,但尚缺乏统一标准。目前研究多根据患者吲哚菁绿荧光造影(indocyanine green angiography,ICGA)是否可见息肉状病灶的滋养血管、引流血管将之分为息肉样脉络膜新生血管及典型PCV。有学者提出按ICGA血管网形态及荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)是否渗漏进一步分型,也有学者提出了肥厚脉络膜疾病谱(pachychoroiddisease spectrum)这一概念。一方面,临床分型这一领域仍存在许多挑战,而另一方面,近年来,借鉴年龄相关性黄斑变性的全基因组关联分析研究(genome-wide association study,GWAS),人们逐渐意识到PCV的发病与炎症、补体、细胞外基质、脂质代谢等多个通路基因功能异常相关,但PCV的GWAS研究尚处于初期,有关单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与疾病临床特征相关性的研究领域也相对空白。FGD6 rs77466370是首个仅与PCV相关而与AMD无关的SNP,但与PCV的相关性尚未被其它研究验证。目的进一步探究PCV相关SNP与临床特征的相关性;通过PCV的GWAS研究,探讨PCV发病可能涉及的通路;检验FGD6rs77466370及其它非同义SNP与PCV的相关性。方法1.纳入69例PCV患眼,使用安捷伦SureSelect Human ALL Exon V6探针对已报道与PCV相关的12个SNP进行测序,并比较不同基因型患者之间发病年龄、基线最佳矫正视力(bestcorrectedvisualacuity,BCVA)、中心凹下脉络膜厚度(sub-foveal choroidal thickness,SFCT)、脉络膜最大血管直径(maximum vascular diameter,MVD)、病灶最大线性直径(greatestlineardimension,GLD)、脉络膜血管高通透性(choroidalvascularhyperpermeability,CVH)等方面是否存在差异。分类变量采用Fisher精确检验或logistic回归进行检验,连续型变量采用Mann-Whitney U检验或单因素ANOVA检验。多个相关因素由多元线性回归或logistic回归进行分析。2.纳入99例PCV患者,使用安捷伦SureSelect Human ALL Exon V6探针对其基因组DNA进行全外显子组测序后,以548例健康人基因组数据库作为对照进行全基因组关联分析。使用 GO(GeneOntology)Term 及 KEGG(KyotoEncyclopedia of Genes and Genomes)数据库对过滤后的SNP进行通路富集分析。3.通过Fisher精确检验及logistic回归对比FGD6rs77466370及其它非同义SNP在PCV患者与对照组之间的差异。结果1.ARMS2 rs2736911 与基于 ICGA 的临床分型相关;HTRA1 rs2293870 为 PCV对侧眼发生PCV或AMD的保护性因素,且与患眼SFCT较大相关;C3 rs17030与GLD较小相关;CFHrs2274700是CVH的保护性因素。2.对所有非同义SNP进行Bonferroni校正并按Hardy-Weinberg平衡P1.0×10-4进行过滤后,共70个基因的597个SNP与PCV相关性显著。这些基因可富集在细胞外基质、上皮细胞结构及功能、细胞骨架等功能分类。3.本研究未检测到FGD6rs77466370及其它非同义SNP与PCV的相关性,可能与样本量较小有关。结论1.多个PCV相关SNP与其临床特征也存在相关性。2.进行GWAS并过滤SNP后,相关基因可富集在细胞外基质、上皮细胞结构及功能、细胞骨架等功能功能分类。3.未检测到FGD6rs77466370及其它非同义SNP与PCV的相关性。
【图文】：

图１．遗传不平衡检验对与ＳＦＣＴ相关的Ｈｍ４Ｊｒｓ２２９３８７０、ＣＦＦｒｓｌ０６５４８９、Ｃ￡７Ｐ逡逑ｒｓ５８８２三个ＳＮＰ进行ＬＤ检验，左图为Ｄ’，，右图为ｒ２

图３．邋９９例ＰＣＶ患者与５４８例健康对照组在过滤后５９７个ＳＮＰ的主成成分分析。逡逑ＰＣＶ患者与对照可进行良好聚类。其中每个黄色圆圈代表１个患者，每个红色三角逡逑代表１个健康对照。逡逑３３逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R773.4

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本文编号：2605763