非诺贝特通过活化Nrf2信号通路并抑制NLRP3炎症小体激活在糖尿病视网膜病变中的作用

发布时间：2020-08-27 09:47

【摘要】：目的:以往的研究发现氧化应激和神经炎症在糖尿病视网膜病变的发生发展中起着重要的作用。非诺贝特可以延缓糖尿病视网膜病变患者行全视网膜激光光凝治疗。红细胞核因子2相关因子(Nrf2)是一个关键的抗氧化防御的调节器,激活的Nod样受体热蛋白结构域3(NLRP3)炎症小体在神经炎症中起着至关重要的作用。本研究的目的是探讨非诺贝特在糖尿病视网膜病变中是否通过活化Nrf2信号通路并抑制NLRP3炎症小体激活从而起到抗氧化和抑制神经炎症的作用。方法与结果:本研究使用腹腔内注射链脲霉素(STZ)的糖尿病小鼠模型,非诺贝特被混合入饲料喂养实验小鼠。我们发现在糖尿病小鼠的视网膜中,糖尿病上调了Nrf2和NLRP3炎症小体,增加活性氧自由基(ROS)的形成,加重了白细胞粘附和血管渗漏。更为有意思的是,我们观察到Nrf2和半胱天冬酶1(Caspase-1)主要与一种M?ller细胞的标记物谷氨酰胺合成酶(GS)共定位。非诺贝特进一步增加了糖尿病小鼠视网膜中Nrf2以及它的靶基因NAD(P)H醌氧化还原酶-1(NQO-1)和血红素氧合酶-1(HO-1)的表达,并且减少了ROS的形成。此外,在对照组小鼠的视网膜中,NLRP3,Caspase-1 p20,白介素-1βp17(IL-1βp17)和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达显著升高;非诺贝特干预治疗后,NLRP3,Caspase-1 p20,IL-1βp17和ICAM-1的表达均有所下降。另外,非诺贝特治疗后也减轻了糖尿病小鼠视网膜中的白细胞粘附和血管渗漏。结论:在糖尿病视网膜病变中,非诺贝特可能通过活化视网膜的Nrf2信号通路并抑制NLRP3炎症小体激活,继而减轻了糖尿病视网膜病变中的氧化应激和神经炎症反应。
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R587.2;R774.1
【图文】：

RNeasy mini kit 提取 RNA 流程图A逆转录合成 cDNA系 20μlript reaction mix 4μlt reverse transciptase 1μl template 1μlase-free water 14μl件 5 min 30min 5 min23

喂食非诺贝特 16 周后，NDM、NDM+Feno、DM、DM+Feno 组小鼠的体重和血糖如图 1 所示，其中 DM 组小鼠的血糖为 477±39.64，明显高于对照组小鼠的血糖 136±10.93；DM 组小鼠的体重为 18.5±0.31，明显低于对照组小鼠的体重 29.3±0.30，两者差别均有统计学意义(p < 0.01)。

S 产生的增加，视网膜内的 3-NT 荧光密度也明显增加(Fig. 2c, d)。更有意思，非诺贝特干预后，显著的降低了糖尿病小鼠视网膜内的 3-NT 的形成(Figd)。因此综合以上的结果表明非诺贝特可以通过减少 ROS，进而降低糖尿病视网膜内的氧化应激。

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本文编号：2805941