靶向EBV-LMP1 mRNA脱氧核酶治疗鼻咽癌的DCE-MRI临床和实验研究

发布时间：2020-11-03 03:26

　　 新的抗肿瘤治疗已经从传统的细胞毒性药物向机制驱动的药物发展。鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一,靶向EBV-LMP1 mRNA脱氧核酶可能成为一类新型的鼻咽癌分子靶向治疗药物。影像学生物标志物在抗肿瘤药物的研发过程中的作用已经凸现。DCE-MRI可计算出定量动力学参数,反应肿瘤微循环改变。本文利用DCE-MRI从临床和动物模型两个层面探讨靶向EBV-LMP1 mRNA脱氧核酶对鼻咽癌的影响。 第一部分 目的：了解鼻咽癌DCE-MRI各参数的特点,并确定规范化的扫描技术和数据分析方法,为研究DCE-MRI监测鼻咽癌治疗效果打下基础。 方法：24例经病理确诊为低分化鳞状上皮细胞癌的鼻咽癌患者,均行常规MRI和DCE-MRI,采用nordicICE DCE软件对原始数据进行后处理,获得Ktrans、kep、Ve参数图,计算出肿瘤组织和翼外肌的动力学参数值。 结果：鼻咽癌肿瘤组织与翼外肌之间的Ktrans、kep、Ve值的差别均有统计学意义；鼻咽癌肿瘤组织Ktrans值95%可信区间0.1637(minute-1)～0.2164 (minute-1),而翼外肌Ktrans值95%可信区间为0.0745 (minute-1)～0.1020 (minute-1)鼻咽癌肿瘤组织Ktrans和kep存在正相关,Pearson相关系数为0.552(P值为0.009),Ve和kep存在负相关,Pearson相关系数为-0.473(P值为0.020)。 结论：采用规范的DCE-MRI扫描方法,以两腔室模型为基础,运用动脉流入函数动力学去卷积技术,可以获得DCE-MRI定量动力学参数(如Ktrans、kep、Ve)。鼻咽癌肿瘤组织与翼外肌之间的DCE-MRI定量动力学参数的差别主要是由于两者间的微循环不同造成；鼻咽癌肿瘤组织的DCE-MRI各动力学参数间存在一定的相关性。 第二部分 目的：采用建立的DCE-MRI方法评价联合运用靶向EBV-LMP1mRNA脱氧核酶和放射治疗对鼻咽癌血管改变和疗效。 方法：将24例EBV-LMP1表达阳性的鼻咽癌患者随机分为两组：综合治疗组(放疗+脱氧核酶)和单纯放疗组(放疗+生理盐水)。所有病例均分别于放疗前1-2天、放疗中(放射剂量为50Gy时)、放疗结束后1-2天内(放射剂量为70Gy)和放疗结束后3个月进行常规MRI和DCE-MRI扫描,获得不同时期肿瘤组织的Ktrans、Kep、Ve值和肿瘤体积,并计算出Ktrans值变化率和肿瘤体积变化率。 结果：综合治疗组从放疗中50Gy开始(包括放疗结束时、结束后3个月)肿瘤实质的Ktrans值、Kep值即与放疗前的差别有统计学意义,均低于放疗前；单纯放疗组放疗中50Gy,放疗结束时肿瘤实质的Ktrans值与放疗前的差别无统计学意义,直到放疗结束后3个月肿瘤实质Ktrans值与放疗前的差别才有统计学意义(P0.05),而Kep值从放疗中50Gy开始即与放疗前的差别有统计学意义,均低于放疗前。随着治疗的进程,综合治疗组与单纯放疗组Ktans值变化率、肿瘤体积变化率的趋势相似,绝对值均逐渐增大,但到放疗结束后3个月时两组间的Ktans值变化率、体积变化率的差别有统计学意义(P0.05)。 结论：单纯放射治疗或者联合运用靶向EBV-LMP1 mRNA脱氧核酶,鼻咽癌Ktrans值和Kep值均有下降,DCE-MRI定量动力学参数可无创性监测鼻咽癌治疗过程中肿瘤血管生成和血管通透性的改变,为及时评估疗效提供量化指标。放射治疗联合运用靶向EBV-LMP1 mRNA脱氧核酶,可促进肿瘤体积消退,并对肿瘤组织Ktrans值的下降起到一定作用。 第三部分 目的：利用DCE-MRI从动物体内水平探讨单独采用靶向EBV-LMP1脱氧核酶对鼻咽癌移植瘤血管通透性和血管生成的影响,并结合病理组织学和免疫组织化学试图明确其增强鼻咽癌裸鼠移植瘤放疗敏感性的分子机制。 方法：将鼻咽癌移植瘤裸鼠模型随机分为6小组：脱氧核酶组、寡核苷酸对照组、生理盐水组、低剂量放疗(5Gy)+脱氧核酶组、高剂量放疗(10Gy)+寡核苷酸组、高剂量放疗(10Gy)组,进行不同方式的干预。干预结束后均行常规MRI和DCE-MRI,获得移植瘤肿瘤组织的Ktrans值。移植瘤标本分别行VEGF和CD34免疫组化染色。 结果：脱氧核酶处理组与生理盐水组移植瘤肿瘤组织Ktrans值的差别有统计学意义(P0.05),前者低于后者。脱氧核酶处理组VEGF表达为“±”,寡核苷酸对照组和生理盐水对照组VEGF表达为“+”,脱氧核酶处理组CD34表达为“±”,寡核苷酸对照组和生理盐水对照组CD34表达为“+”。低剂量放疗(5Gy)+脱氧核酶组、高剂量放疗(10Gy)+寡核苷酸组、高剂量放疗(10Gy)组间肿瘤实质Ktrans值的差别均无统计学意义。 结论：结合免疫组化和Ktrans值证实靶向EBV-LMP1 mRNA脱氧核酶导致鼻咽癌移植瘤血管生成和血管通透性下降,其病理生理学基础是靶向LMP1氧核酶在移植瘤内能够抑制VEGF的表达。Ktrans值可为探讨靶向EBV-LMP1 mRNA脱氧核酶放疗增敏机制提供依据。
【学位单位】：中南大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2011
【中图分类】：R739.63
【文章目录】：
中文摘要
英文摘要
中英文名对照表
序言
第一章 DCE-MRI的原理、方法及鼻咽癌DCE-MRI特点
    前言
    资料与方法
    结果
    附图
    讨论
    结论
    参考文献
第二章 靶向EBV-LMP1 mRNA脱氧核酶联合放射治疗鼻咽癌的DCE-MRI临床研究
    前言
    资料与方法
    结果
    附图
    讨论
    结论
    参考文献
第三章 DCE-MRI评价靶向EBV-LMP1 mRNA脱氧核酶对鼻咽癌移植瘤血管影响的实验研究
    前言
    材料与方法
    结果
    附图
    讨论
    结论
    参考文献
综述
    参考文献
致谢
攻读博士学位期间的主要研究成果

【参考文献】

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本文编号：2868024