药物口服生物利用度预测方法发展与1,3-噻唑-4烷酮类FTase抑制剂的构效关系研究

发布时间：2017-10-24 04:05

  本文关键词：药物口服生物利用度预测方法发展与1,3-噻唑-4烷酮类FTase抑制剂的构效关系研究

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【摘要】：药代动力学是新药临床前研究的重要内容,也是药物临床研究中失败的主要原因之一。随着计算机辅助药物设计的快速发展和临床前药动学数据的不断积累,采用计算的方法来预测药动学参数为新药的临床前优化提供了新的策略。本文首先介绍了药代动力学的基本概念和理论预测的基本原理,并对药代动力学预测的难点之一——药物口服生物利用度的预测进行了概述,指出了现有药物口服生物利用度预测模型的不足之处,比如数据集质量问题、变量选择问题以及模型的预测准确性问题。针对上述问题,我们采用方差分析和理想化函数方法构建了定量预测口服生物利用度的模型。本文以汤森路透数据库中收集的药物口服生物利用度数据集为参考,通过方差分析选择对口服生物利用度有显著影响的描述符,并用热图进行进一步验证,随后采用理想化函数将上述描述符进行表征和归一化,并采用Shannon计算每个描述符的权重,最终构建了定量预测口服生物利用度模型。此外,我们选择已报道的两个外部数据集(Moda和Hou数据集)作为测试集,对本文设计的方法进行评价。结果表明：对于Moda测试集,Moda的HQSAR模型的预测结果为R2=0.7681,而本研究中设计的QEB方法的预测结果为R2=0.8218；对于Hou数据集,Hou的GFA模型的预测结果为R2=0.71,而本研究中设计的QEB方法的预测结果为R2=0.7936。本文中采用的定量预测口服生物利用度方法预测准确性要高于现有的其它预测模型,这为药物口服生物利用度预测方法的进一步研究和发展提供了理论依据。FTase是一种的金属蛋白酶,它对于Ras蛋白的生物功能的正常发挥起着重要的作用。本课题组的前期的研究中,通过虚拟筛选得到了一批结构新颖的FTase抑制剂。本文针对其中1,3-噻唑-4烷酮类先导1a (IC50=5.14 μM),采用金属特异性对接软件(MPSDock),预测其与FTase (PDB编号：1LD8)的结合模式,提出该类化合物的结构改造策略,并通过生物活性测试,得到了活性较高的化合物1e和1f,它们对FTase的半数有效抑制浓度分别为0.063μM和0.068μM。
【关键词】：口服生物利用度 定量预测 金属对接 FTase抑制剂 构效关系
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R96
【目录】：

• 摘要5-6
• abstract6-10
• 第一章 绪论10-20
• 1.1 引言10-11
• 1.2 药代动力学在药物设计中的重要意义11-15
• 1.2.1 理化性质11-12
• 1.2.2 药代动力学性质12-15
• 1.2.2.1 吸收13
• 1.2.2.2 分布13-14
• 1.2.2.3 代谢14
• 1.2.2.4 消除14-15
• 1.3 药代动力学预测方法15-16
• 1.4 药物口服生物利用度预测研究综述16-19
• 1.5 论文总体安排19-20
• 第二章 药物口服生物利用度预测方法发展20-45
• 2.1 课题背景20-21
• 2.2 方法与材料21-29
• 2.2.1 药物口服生物利用度数据库21
• 2.2.2 描述符挑选方法21-25
• 2.2.2.1 单因子方差分析21-23
• 2.2.2.2 双因子方差分析23-25
• 2.2.3 构建模型25-28
• 2.2.4 QEB模型的流程图28-29
• 2.3 结果与讨论29-43
• 2.3.1 描述符的选择结果29-35
• 2.3.1.1 pKa对口服生物利用度的影响29-31
• 2.3.1.2 不同分子描述符对药物口服生物利用度的影响31-34
• 2.3.1.3 热图分析34-35
• 2.3.2 模型构建结果35-41
• 2.3.2.1 理想化函数拟合结果35-41
• 2.3.2.2 Shannon Entropy计算结果结果41
• 2.3.3 训练集结果41-43
• 2.3.4 外部验证结果43
• 2.4 结论43-44
• 2.5 本章小结44-45
• 第三章 1,3-噻唑-4烷酮类FTase抑制剂的构效关系分析45-54
• 3.1 研究现状45-46
• 3.2 方法流程46-48
• 3.2.1 MPSDock对接46-47
• 3.2.2 数据准备47-48
• 3.2.3 生物活性测试48
• 3.3 结果与讨论48-52
• 3.3.1 先导物1a与法尼基转移酶的结合模式分析48-49
• 3.3.2 1,3-噻唑-4烷酮类衍生物与1LD8构效关系分析49-51
• 3.3.3 化合物1e和1f与FTase的结合模式分析51-52
• 3.4 本章小结52-54
• 第四章 全文总结及展望54-55
• 参考文献55-65
• 硕士期间发表论文情况65-66
• 致谢66-67
• 附录167-71

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本文编号：1086932