基于3D-QSAR、分子对接和分子动力学的高活性、高选择性ROCK2抑制剂的设计

发布时间：2017-11-04 10:14

  本文关键词：基于3D-QSAR、分子对接和分子动力学的高活性、高选择性ROCK2抑制剂的设计

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【摘要】：ROCK,又称Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶,是一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,是小G蛋白Rho的下游作用底物。它们在细胞增殖、细胞凋亡、基因表达等其它多种常见的细胞功能中发挥着重要的作用。目前,ROCK2抑制剂的活性研究已经非常多了,但是ROCK2抑制剂选择性研究还十分少。事实上,大多数ROCK抑制剂会对与ROCK关系密切的AGC蛋白会产生不可忽略影响。因此,开发更有效的、选择性更高的ROCK抑制剂很有必要。本论文主要运用3D-QSAR.分子对接和分子动力学模拟等方法研究了ROCK2抑制剂的结构与活性/选择性的关系。在ROCK2/PKA选择性的研究中,基于己收集的尿素衍生物的结构和活性数据,我们建立了四个3D-QSAR模型,它们分别是：CoMFA活性模型,CoMFA选择性模型,CoMSIA活性模型和CoMSIA选择性模型。通过分析CoMFA和CoMSIA模型的等势图我们得到了抑制剂的活性(选择性)与其结构的关系。分子对接结果表明ROCK2的残基Asp176与抑制剂形成的氢键作用对ROCK2/PKA的选择性起着关键的作用。5ns的动力学结果证明了我们对接的可靠性。最后,根据计算机组合方法的研究结果我们设计出了三个新的化合物并进行了合成和生测。合成和生测的结果表明这个化合物的活性和选择性都有相对的改善,这进一步表明我们模型的可靠性。在ROCK2/1选择性的研究中,把已进入临床研究的化合物SLx2119分别对接到ROCK2和ROCK1中得到SLx2119-ROCK2和SLx2119-ROCK1复合物。再通过动力学模拟、自由能计算和自由能分解等方法研究不同的氨基酸对SLx2119-ROCK2/1复合物结合自由能的贡献情况,找到影响ROCK2抑制剂选择性的关键氨基酸残基。
【学位授予单位】：上海应用技术学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91
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本文编号：1138976