PA-824的合成工艺改进及与莫西沙星、吡嗪酰胺药代动力学相互作用研究

发布时间：2018-03-18 07:34

  本文选题：PA-824　切入点：莫西沙星　出处：《第四军医大学》2014年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：结核病（tuberculosis，TB）是传染性疾病中第二大致死性疾病。目前多药耐药结核（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）和广泛耐药结核（extensivelydrug-resistant tuberculosis， XDR-TB）的流行以及合并感染艾滋病（humanimmunodeficiency virus，HIV）都给TB的控制带来了巨大的挑战，甚至已出现了对所有抗结核药耐药的超级结核杆菌，TB已成为人类健康和生命安全的重大威胁。 在过去四十多年间，几乎没有新的抗结核药物出现，目前只有不超过10个化合物进入了Ⅱ期临床。硝基咪唑类似物PA-824和OPC-6783作为分枝菌酸合成抑制剂，对敏感及耐药的结核杆菌均有效，且能杀灭潜伏期的结核杆菌，单用及合用时均表现出良好的活性。与一线抗结核药物无交叉耐药现象。PA-824则作为一种新的活性组分，，与莫西沙星、吡嗪酰胺组成一种新的复方制剂（PaMZ），目前处于临床Ⅱ期研究中，研究表明其对多药耐药结核菌感染的治疗有良好的应用前景。 PA-824由Pathogenesis公司合成，其合成路线中采用了硅保护基以及大量的四丁基氟化铵等试剂，价格高昂。我们对其合成路线进行优化，提高产率，使其简便易行。 PA-824与莫西沙星、吡嗪酰胺作为新的复方制剂用于治疗肺结核，三药合用是否存在药物相互作用（Drug-drug Interaction，DDI）呢？DDI对于PaMZ的临床应用将会产生何种影响？我们建立了大鼠血浆中PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺的LC-MS/MS测定方法，考察了三药单用及合用的药代动力学变化。 一、PA-824的合成 本路线以4-硝基咪唑为原料，经过硝基化及热重排反应，得到2,4-二硝基咪唑。2，4-二硝基咪唑与(S)(+)-缩水甘油丁酸酯在氮气保护下反应开环得到(S)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(2,4-二硝基-1H-咪唑-1-)丙-2-醇，然后用四氢-2H-吡喃(DHP)保护醇羟基，在碳酸钾的作用下关环，用盐酸脱保护后与4-三氟甲氧基溴苄反应生成终产物，淡黄色固体粉末PA-824。总收率32%。最终产物经过1H NMR，13C NMR，HRMS鉴定确认，高效液相检测纯度达到99%。 二、PA-824、莫西沙星和吡嗪酰胺单用及联合应用在大鼠体内的药代动力学研究 1LC-MS/MS测定SD大鼠血浆中的PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺方法的建立 建立了以甲硝唑为内标，经甲醇沉淀蛋白，富集生物样品中的PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺，然后进行LC-MS/MS检测的方法，内源性物质不干扰待测物和内标的测定。色谱柱为Inertsil ODS3C18column（150mm×4.6mm，5μm）；C18保护柱（50mm×4.6mm，江苏汉邦），流动相为甲醇-0.03%三乙胺水溶液（85

本文编号：1628590