N1014纳米脂质载体的构建及家兔体内药动学评价

发布时间：2018-04-15 18:16

本文选题：N1014 + 纳米脂质载体　；参考：《广东药科大学》2016年硕士论文

【摘要】：本研究的主要目为通过药剂学方法延长N1014(N1014,N)在体内保留时间,降低给药频率,提高体内生物利用度,并减少不良反应。本文制备了N1014纳米脂质载体(N1014-nanostructured lipid carriers,N-NLC),并对所制备的N-NLC进行了质量评价和家兔体内药动学研究。N1014为第二代二氢吡啶钙拮抗剂,水溶性小,口服生物利用度低,因此临床多使用N1014注射液。但N1014注射液使用一定浓度的乙醇为溶剂,具有较大的刺激性,容易引起局部疼痛、红肿。为减少上述不良反应、延长药物半衰期,提高生物利用度,本文研制了N-NLC。本文首先建立了N1014体外含量测定的紫外分光光度法,并对其进行了方法学考察。在此基础上,采用葡聚糖微柱离心法建立了N-NLC包封率和载药量的测量方法,该方法简单,准确度高、重现性好。在上述质量评价方法基础上,本文采用高速剪切乳化——低温固化法制备N-NLC,研究了影响N-NLC质量的工艺参数和处方组成。制备工艺单因素考察结果表明:剪切转速为8000rpm,剪切乳化时间为15min,冰水浴自然冷却条件下所制备的N-NLC粒径小,粒径分布窄。在此制备工艺下,本文以N-NLC短期稳定性和包封率为评价指标,单因素实验考察了固态脂质类型、液态脂质类型、乳化剂类型、混合乳化剂比例、药脂比等处方因素对N-NLC质量的影响。处方研究表明:采用山嵛酸甘油酯和肉豆蔻异丙酯为混合脂质,吐温80和聚氧乙烯蓖麻油为混合乳化剂制备的N-NLC稳定性好、包封率高。在此基础上,以粒径为评价指标,采用正交实验设计进一步优化了N-NLC的处方组成。正交实验优化后制备的N-NLC粒径小、粒径分布窄,包封率高。将上述制备的N-NLC分散液采用冷冻干燥法制备了N-NLC冻干粉,对N-NLC冻干粉制备工艺进行了初步研究。本文重点考察了冻干保护剂类型、冻干保护加入方式、冻干保护剂含量等因素对N-NLC冻干产品质量的影响。结果表明:以8%的海藻糖为冻干保护剂,成功制备了再分散性好的N-NLC冻干粉。本文对所制备的N-NLC进行了制剂学评价,采用透射电镜观测了纳米粒的表面形态。电镜下观测到N-NLC形态为规整的类圆球形;采用粒度分析仪测定了N-NLC粒径、粒径分布和Zeta电位。结果显示,所制备的N-NLC粒径为(76.9±6.7nm),PDI为(0.294±0.032),Zeta电位为(-23.22±0.56mV);采用微柱离心法测定了N-NLC包封率。所制备的N-NLC包封率为(94.2±0.6%);采用差示扫描量热仪和X-射线粉末衍射分析了药物在纳米脂质载体中的状态。结果显示,N被包裹或吸附于脂质基质中,形成了新的物相。最后本文建立了HPLC法(high performance liquid chromatography,HPLC)测定家兔血浆中N1014的浓度,考察了N-NLC与市售N1014注射液在家兔体内的药动学差异。应用二室模型对N1014在家兔体内药动学参数进行了分析,采用双侧t检验分析评价。结果表明,以二室模型计算,与市售N1014注射液相比,N-NLC的t1/2α、t1/2β、AUC分别为市售制剂的1.26、1.62和1.70倍,通过双侧t检验,显示参比制剂与受试制剂t1/2α、t1/2β、AUC等药动学参数存在统计学差异。表明N-NLC在一定程度上提高了家兔体内血药浓度,延长了药物体内作用时间,增加了药物的生物利用度。
[Abstract]:N - NLC was prepared from N - NLC by freeze - drying method . The results showed that the N - NLC was ( 76.9 卤 6.7nm ) , PDI was ( 0.294 卤 0.032 ) , and the zeta potential was ( - 23.22 卤 0.56 mV ) . The results showed that the N - NLC was ( 76.9 卤 6.7nm ) , PDI was ( 0.294 卤 0.032 ) , the zeta potential was ( - 23.22 卤 0.56 mV ) .

【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;R965

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