喜树碱类及吡咯亚胺苯醌类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的设计、合成及生物活性评价

发布时间：2018-06-17 15:12

  本文选题：拓扑异构酶Ⅰ + 喜树碱　； 参考：《复旦大学》2014年硕士论文

【摘要】：DNA拓扑异构酶I(Topo Ⅰ)是细胞内维持DNA拓扑学结构特征的重要核酶,它可以切断DNA一条单链,与DNA形成二元络合物,来完成超螺旋DNA的松弛及断裂DNA的再连接,从而实现DNA的复制、转录、重组、修复等关键的核内过程。肿瘤细胞中拓扑异构酶Ⅰ的含量和活性远高于正常细胞,抑制Topo Ⅰ-DNA可裂解复合物解离,就能选择性抑制肿瘤细胞的快速增殖,进而杀死肿瘤细胞,Topo Ⅰ由此成为重要的抗癌药物作用靶点之一。喜树碱(CPT)为特异性Topo Ⅰ抑制剂,具有显著的抗肿瘤活性,先后有四个喜树碱衍生物分别在国内外上市,是目前临床上使用的重要的一、二线抗肿瘤药物。但随着临床应用,喜树碱类药物也出现了相应的耐药性问题。针对该类药物产生耐药性的机制,我们设计并合成了一系列10-羟基喜树碱A环9,10位并内酯环的新型六环喜树碱衍生物,期望通过内酯环的引入可以锁定与乳腺癌耐药蛋白外泵作用直接相关的10位羟基,增加喜树碱与Topo Ⅰ的相互作用,从而克服其耐药问题。生物活性测试结果表明.目标化合物具有与喜树碱相当的抗肿瘤细胞增殖活性。具有吡咯亚胺苯醌母核结构的Tsitsikammamines及其类似物来源于海洋生物,是一类结构特异的生物碱,其潜在的抗肿瘤活性与对Topo Ⅰ的抑制活性有关,属于非喜树碱类Topo Ⅰ抑制剂,目前对其研究报道较少。本论文针对TopoⅠ抑制剂均具有利于嵌入到DNA断裂空腔中的刚性平面结构这一特点,对Tsitsikammamines及Wakayin的结构进行改造,尝试构建多环共轭同平面结构,提高该类化合物的Topo Ⅰ抑制活性。通过14步反应,获得了一个具有吡咯亚胺苯醌母核结构的目标化合物。初步的生物活性测试结果表明,该系列化合物的Topo Ⅰ抑制活性并不显著,但却显示了较强的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制活性,可作为肿瘤免疫调节剂进一步研究。
[Abstract]:DNA topoisomerase I is an important ribozyme that maintains the topological structural characteristics of DNA in cells. It can cut off a single strand of DNA and form a binary complex with DNA to complete the relaxation of superhelix DNA and the reconnection of broken DNA. Thus, DNA replication, transcription, recombination, repair and other key nuclear processes. The content and activity of topoisomerase I in tumor cells were much higher than those in normal cells. Inhibiting the dissociation of Topo 鈪，

本文编号：2031484