中国和白种健康志愿者吗替麦考酚酯药代动力学的种族差异研究

发布时间：2018-07-09 15:25

本文选题：种族差异 + 麦考酚酸　；参考：《复旦大学》2014年硕士论文

【摘要】：吗替麦考酚酯(MMF,商品名：Cellcept(?),骁悉(?))是免疫抑制剂麦考酚酸(MPA)的吗啉代乙酯类衍生物,临床上广泛应用于预防器官移植术后的排异反应。MMF口服后在血浆酯酶的作用下迅速水解成活性代谢产物MPA,后者在葡糖醛酸转移酶的作用下转化为无活性的7-O-葡萄糖醛酸结合物(MPAG),MPAG可经胆汁分泌进入小肠,在肠道中经微生物的作用,降解为MPA重新吸收进入体循环,形成肠肝循环(EHC)。临床上,在中国及其他亚洲人群中(泰国、中国香港、韩国及新加坡等)MMF通常以1.0-1.5 g·d-1的给药剂量与钙调磷酸酶抑制剂(环孢素和他克莫司)及糖皮质激素合用于肾移植患者术后预防免疫排斥反应[1-5]。而白种人中的给药剂量为2.0 g·d-。目前尚无临床试验对MMF在中国人和白种人中的药动学特征进行种族差异研究。本研究通过建立MPA及MPAG的群体药动学模型,对中国和白种健康受试者MPA及MPAG药动学的种族差异进行研究；同时对影响其药动学行为的生理因素进行考察。本研究收集了8项临床试验的药动学资料作为建模数据。其中5项研究的受试者为中国健康志愿者,3项研究的受试者为白种健康志愿者。对各试验中受试者的试验信息,包括给药剂量、采样时间、MPA及MPAG的血药浓度、进食时间以及人口统计学资料等进行提取并构建数据集。依据EHC的生理学特征,采用非线性混合效应模型法(NONMEM)对MPA及MPAG的药动学数据同时进行药动学模型拟合。个体间变异采用指数模型,以个体间变异和残差变异有交互作用的一级条件算法(FOCE-I)估算群体药动学参数,同时定量考察种族、体重、肌酐清除率等生理指标对药动学参数的影响。通过绘制拟合优度图(GOF)、直观预测检验(VPC)、正态分布预测误差(NPDE)及交叉验证等内部评价法对模型的可靠性、稳定性和预测能力进行评价。另收集已发表文献的药动学数据构建外部验证数据集,对模型进行外部评价。共纳入8项临床研究132例健康志愿者(中国汉族80例,白种人52例)的3060个血药浓度数据,其中MPA血药浓度数为1810个,MPAG血药浓度数为1250个。中国人和白种人的体重、年龄、体表面积、体重指数及肌酐清除率均具有统计学差异(P0.01)。结构模型采用链式模型(见下图),共包括5个房室：肠道室,胆囊室,MPA中央室,MPA周边室及MPAG中央室；吸收模型采用渐进吸收模型拟合最优,中间转运房室的数量N为19.2,平均转运时间为0.190 h。该模型可较好地拟合MPA和MPAG在体内的经时过程,反映EHC的多峰药动学特征。协变量筛选结果显示,体重对MPA清除率(CL/FMPA),中央室分布容积(V2/F),房室间清除率(Q/F),MPAG的清除率(CL/FMPAG)及中央室分布容积(V4/F)有影响。种族对CL/FMPA G和V4/F有影响。CL/FMPAG在70kg的中国和白种健康志愿者中分别为1.36L·h-1、CL/FMPA的群体典型值为11.5L·h-1。CL/FMPA和CL/FMPAG群体药动学公式分别为：式中,WT：体重,单位(kg)；RACE：种族,中国健康志愿者RACE取值为1,白种健康志愿者RACE取值为1.40。此外,白种人中MPAG的V4/F为中国人的1.43倍。VPC结果提示模型对于血药浓度的经时过程预测效果良好；中国人、白种人的MPA及MPAG各时间点血药浓度基本落在模拟数据90%预测区间范围之内,表示模型具有较强的预测能力；交叉验证结果与完整数据集的结果相近；NPDE结果显示模型的预测能力较佳。外部验证采用已发表的文献数据,共纳入25篇文献418个浓度数据,其中MPA血药浓度324个,MPAG血药浓度94个,模型预测结果显示：MPA和MPAG的预测误差中位数(MDPE)分别为-8.1%、-0.2%,MPA和MPAG的绝对预测误差中位数(MDAE)分别为15.8%、7.3%。最终模型的稳定性、可靠性和预测能力均较好。本研究显示MPAG在白种人中的CL/F大于中国人,而两人群MPA的药动学参数无显著差异。另体重对MPA和MPAG药动学参数均有影响。模型的内部和外部评价方法均显示模型结果准确可靠。
[Abstract]:Mycophenolate mofetil ( MPA ) , which is a derivative of mycophenolate mofetil ( MPA ) , is widely used in the prevention of rejection after organ transplantation .
The pharmacokinetic parameters of eight clinical trials were evaluated by using non - linear mixed - effect model method ( NONMEM ) .
The results showed that body weight was 1.36L 路 h - 1.CL / FMPA and CL / FMPAG were 1.36L 路 h - 1.CL / FMPA and CL / FMPAG were 1.36L 路 h - 1.CL / FMPA and CL / FMPAG group respectively .
RACE : race , Chinese healthy volunteers ' RACE value was 1 , and the RACE value of Chinese healthy volunteers was 1.40 . In addition , V4 / F of MPAG in Caucasian was 1.43times that of Chinese people .
The plasma concentrations of MPA and MPAG in Chinese and Caucasian are basically within 90 % of the prediction interval of the simulated data , indicating that the model has strong prediction ability .
The result of the cross validation is similar to the result of the complete data set ;
The results showed that the median ( MDPE ) of MPA and MPAG were - 8.1 % , - 0.2 % , MPA and MPAG were 15.8 % and 7.3 % , respectively .
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R969.1

【参考文献】