苯并吡喃酮类化合物与Skp2蛋白的分子识别及其抑制机理

发布时间：2018-11-17 20:10

【摘要】：S期激酶相关蛋白2(S-phase kinase-associated protein 2,Skp2)与Skp1形成的蛋白质聚合物在调控癌细胞生长周期中发挥着重要作用,而苯并吡喃酮类抑制剂(简称BPC)可有效抑制Skp1-Skp2的形成,但其分子识别机制尚不明确.通过生物信息学统计分析已报道的Skp1-Skp2晶体结构,确定模拟体系后,首先用同源模建对其模拟体系缺失的结构进行补全;然后用分子对接方法获得Skp1-Skp2-BPC复合物模型并用于后续分子动力学模拟.计算结果表明:疏水相互作用是促使BPC特异性结合在由Skp2 W109、D110、L117、I120、R138和W139所构成口袋中的主要驱动力,自由能计算值与实验数据吻合较好.Skp2结合BPC后,结合口袋周围的氢键网络有所加强,口袋附近的溶剂化水分子数量明显减少,导致Skp1-Skp2的体系稳定性下降.体系构象成簇与运动性分析显示,Skp1-Skp2在结合BPC抑制剂后,Skp1的运动更加剧烈,这可能是BPC主要的抑制机理.
[Abstract]:S-phase kinase associated protein 2 (S-phase kinase-associated protein 2 Skp2) and Skp1 protein polymers play an important role in regulating the growth cycle of cancer cells. Benzopyranone inhibitors (BPC) can effectively inhibit the formation of Skp1-Skp2, but its molecular recognition mechanism is unclear. The Skp1-Skp2 crystal structure was analyzed statistically by bioinformatics. After the simulation system was determined, the missing structure of the simulation system was repaired by homologous modeling. Then the Skp1-Skp2-BPC complex model was obtained by molecular docking method and used in the subsequent molecular dynamics simulation. The calculated results show that the hydrophobic interaction is the main driving force for the specific binding of BPC in the pocket composed of Skp2 W109D110NL117C120R138 and W139, and the calculated free energy is in good agreement with the experimental data. After Skp2 binds to BPC, the calculated free energy is in good agreement with the experimental data. The hydrogen bond network around the pocket was strengthened, and the number of solvated water molecules near the pocket decreased obviously, which resulted in the decrease of the stability of Skp1-Skp2 system. The analysis of conformation and motility showed that the Skp1 exercise was more intense after Skp1-Skp2 combined with BPC inhibitor, which may be the main inhibition mechanism of BPC.
【作者单位】： 成都大学四川抗菌素工业研究所药食同源植物资源开发重点实验室;成都大学药学与生物工程学院;华南农业大学数学与信息学院;乐山师范学院化学学院;
【基金】：国家自然科学基金资助项目(31600591,11247018) 四川省科技厅应用基础资助项目(2015JY0117) 四川省教育厅重点科研资助项目(17ZA0194,17ZA0092) 乐山市科技计划资助项目(14GZD022) 天然产物化学与小分子催化四川省高校重点实验室开放基金资助项目(TRCWYXFZCH201604,TRCWYXFZCH2016015)
【分类号】：R96

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本文编号：2338913