FGF9在氟西汀和运动改善抑郁中的作用机制研究

发布时间：2019-02-18 09:41

【摘要】：背景:2017年世界卫生组织(WHO)报告,全球抑郁患者已达到3.22亿。中国抑郁症患病率达到4.2%,总伤残损失健康生命年(YLD)约为8.9万人年。氟西汀和运动均能改善抑郁行为,但二者发挥作用的分子机制尚未完全阐明。FGF9属于成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)家族成员,在中枢神经系统中具有参与神经细胞命运决定、促进细胞增殖和维持细胞存活的功能。研究发现,抑郁患者的多个脑区出现FGF9表达紊乱。2015年PNAS上的一项研究认为海马组织中FGF9表达升高可能介导了抑郁行为,而最近研究发现高抑郁表现的bLR大鼠海马组织FGF9表达降低。然而,FGF9在抑郁症的神经生理机制中究竟扮演着何种角色目前尚不明确。有研究认为FGF信号可以与GSK3β/β-catenin信号发生交互作用,但这种交互作用是否是抑郁行为以及氟西汀和运动抗抑郁的潜在机制还需进一步探讨。目的:本研究旨在探究慢性应激抑郁模型中FGF9及相关信号通路蛋白在脑区的表达变化。在此基础上,进一步探究和比较运动和氟西汀改善抑郁的作用机制。方法:雄性C57BL/6小鼠,共50只,4-5周龄,体重18-20g。随机分为5组:Con组,即普通控制组;CUMS组,实验小鼠接受7周的慢性不可预见性温和应激(CUMS);CUMS+Saline组,从CUMS的第4周开始注射生理盐水;CUMS+Flu组,从CUMS的第4周开始注射抗抑郁药物氟西汀(Fluoxetine,Flu);CUMS+Swim组,从CUMS的第4周开始进行游泳训练。实验干预结束后,所有小鼠接受行为学检测。行为学实验结束后断头处死取血液、前额皮质和海马组织。采用Elisa技术检测血清皮质酮(CORT)含量;采用Real-time PCR技术检测海马、前额皮质中FGF9、FGF2、FGFR1、FGFR2、FGFR3的mRNA水平。采用 Western blotting 技术检测海马组织中 FGF9、Akt、pAkt(Ser473)、GSK3β、pGSK3β(Ser9)、pGSK3β(Tyr216)、β-catenin 的蛋白水平。结果:(1)行为学实验显示,与Con组相比,CUMS组体重显著降低、糖水偏好显著降低、强迫游泳(FST)和悬尾实验(TST)不动时间显著增加、开场实验(OFT)探洞次数显著减少、血清CORT水平显著升高。与CUMS+Saline组相比,CUMS+Flu组糖水偏好显著升高、FST和TST不动时间显著减少、OFT探洞次数显著增加、血清CORT水平无显著变化;与CUMS组相比,CUMS+Swim组糖水偏好无显著变化、FST和TST不动时间显著减少、OFT探洞次数显著减少、血清CORT水平无显著变化。(2)与Con组相比,CUMS组海马组织中FGF9、FGF2、FGFR3的mRNA水平显著降低,前额皮质中FGFR3的mRNA水平显著降低,其它基因无显著差异。与 CUMS+Saline 组相比,CUMS+Flu 组海马组织中 FGF9、FGF2、FGFR2 的 mRNA水平显著升高。与CUMS组相比,CUMS+Swim组海马组织中FGF9、FGF2、FGFR1、FGFR2、FGFR3的mRNA水平显著升高,前额皮质中FGFR3 mRNA水平显著升高。相关分析结果显示,海马组织中FGF9的mRNA水平与TST不动时间、血清CORT 7水平之间存在显著的负相关,与OFT探洞次数之间存在显著的正相关。海马组织中FGF9的mRNA水平与FGF2、FGFR1、FGFR2、FGFR3的mRNA水平呈显著的正相关;前额皮质中FGF9的mRNA水平与FGF2、FGFR1、FGFR3的mRNA水平呈显著的正相关。(3)与 Con 相比,CUMS 组海马组织中 FGF9、Akt、pAkt(Ser473)、GSK3β、pGSK3β(Ser9)、β-catenin 的蛋白水平显著降低;与 CUMS+Saline 相比,CUMS+Flu组海马组织中Akt、pAkt(Ser473)、β-catenin的蛋白水平显著升高,FGF9、GSK3β、pGSK3β(Ser9)、pGSK3β(Tyr216)的蛋白水平无显著变化;与CUMS组相比,CUMS+Swim 组海马组织中 Akt、pAkt(Ser473)、GSK3[β、pGSK3β(Ser9)、β-catenin的蛋白水平显著升高,FGF9的蛋白水平无显著变化;相关分析结果显示,海马组织中FGF9的蛋白水平与pAkt(Ser473)的蛋白水平呈显著的正相关;pAkt(Ser473)与 pGSK3β(Ser9)呈显著的正相关;pGSK3β(Ser9)与 β-catenin 的蛋白水平呈显著的正相关。结论:(1)运动和氟西汀均提高小鼠对慢性应激的耐受性从而控制抑郁病理进程。(2)慢性应激诱导抑郁行为与海马组织FGF9及其受体表达下调有关,而运动和氟西汀改善抑郁行为均提高了海马组织FGF9的表达。(3)慢性应激诱导抑郁行为可能涉及FGF9/Akt/GSK3β/β-catenin信号通路的功能紊乱。运动改善抑郁行为可能涉及纠正海马组织中GSK3β/β-catenin信号通路紊乱,而氟西汀改善抑郁行为可能是非GSK3β/β-catenin依赖性的。意义:本研究重点探讨了 FGF9与GSK3β/β-catenin相互作用介导抑郁行为的可能分子机制;在此基础上,探究和比较了运动和氟西汀改善抑郁的作用机制,发现运动也具有控制抑郁病理进程的作用。研究结果将为运动抗抑郁提供理论支撑,也为抑郁治疗提供了可选择的非药物干预手段。
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【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R965

【参考文献】