新型1，2，4—三唑类微管蛋白抑制剂的设计、合成及生物活性研究

发布时间：2019-04-25 15:45

【摘要】：微管是存在于真核细胞中一种具有极性的细胞骨架,由多种微管蛋白亚基组成,与其他蛋白共同组成纺锤体、中心体等多种细胞器,对维持细胞形态保证细胞的正常生命活动具有十分重要的意义。众所周知,肿瘤细胞与正常组织细胞最大的区别在于前者能不受限制地进行有丝分裂,而细胞进行有丝分裂必须依靠微管形成的纺锤体。另外,肿瘤细胞的增殖、癌组织的转移和扩散等过程都要靠周围组织中大量的新生血管来供应营养物质,而构成这些新生血管的血管内皮细胞生长发育并不成熟,它们也需要依靠微管组成的网状骨架来支撑其基本形态,保障其基本的生命活动。若抑制微管的形成必将导致纺锤体和新生血管的生成受阻,前者将使肿瘤细胞无法进行正常的有丝分裂而逐渐凋亡,后者将使肿瘤组织因缺血而坏死,由此可见,微管在肿瘤的生长和扩散过程中起着至关重要的作用。近年来,随着药物化学和分子药理学等的发展,人们对恶性肿瘤的生物学本质与特征有了更加清楚的认识,同时对微管与癌症之间的关系有了更深入的理解,从而促使微管蛋白抑制剂成为近几年来抗癌药物研发的一个热门领域。最初的微管蛋白抑制剂主要是一些活性非常好的天然产物,比如秋水仙碱、长春碱、紫杉醇等。天然产物活性虽好,但在临床应用上出现了许多严重的毒副反应,极大限制了它们在临床上的应用。随着有机合成与计算机辅助药物设计技术的飞速发展,大量结构新颖的小分子微管蛋白抑制剂类抗肿瘤化合物被发现。近年来文献报道的该类抑制剂虽然种类繁多、结构多样,但大部分属于杂环类化合物,其结构主要集中在三唑类、吲哚类、吡唑类、嘧啶类、咪唑类、磺酰胺类等。其中,三唑环因具有更好的生物多样性,且结构简单、合成容易,而倍受青睐。基于以上研究背景,本论文以课题组前期发现的具有较高肿瘤抑制活性的三唑类化合物TR-33为先导,并借鉴CA-4的结构特点,设计合成了78个未见文献报道的新型1,2,4-三唑类化合物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ系列)。具体研究内容初步概括如下：1、本文比较全面系统地总结了近年来文献报道的微管蛋白抑制剂,并从化合物的结构类型、抗肿瘤活性以及作用机制等方面的做了比较详细的介绍。2、以课题组前期发现的具有较高肿瘤抑制活性的化合物TR-33为先导,对其进行结构优化。通过采用延长三唑环5-位的三甲氧基苯基碳链及用杂环取代苯环的方法,设计并合成了22个Ⅰ系列化合物。此外,保留3,4,5-三甲氧基苯基,将异吲哚环替换成取代苯环,设计合成了30个结构全新的3,4,5,-三取代-1,2,4-三唑衍生物(系列Ⅱ)。所有目标化合物均采用核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、ESI低分辨质谱(ESI-MS)及元素分析或高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征。3、以三唑类化合物TR-33为先导,并借鉴CA-4的结构特点,保留其必须的活性基团3,4,5-三甲氧基苯基,同时,以三唑并噻二嗪的环状结构取代CA-4的乙烯桥部位,并在六元环上引入杂环例如呋喃环、噻吩环等,设计合成了一类结构新颖的三唑并噻二嗪类小分子微管蛋白抑制剂(系列Ⅲ),共26个化合物。所有目标化合物均采用1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS及元素分析进行了结构表征。4、采用MTI、法,选取人结肠癌细胞株(HT-29)、人结肠癌细胞株(HCT-116)、人前列腺癌细胞株(PC-3)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人肝癌细胞株(HepG2)、人肺癌细胞株(A549)、人宫颈癌细胞株(Hela)、人胃癌细胞株(MKN-45)中的四种对所有目标化合物进行了体外肿瘤抑制活性的测试。结果发现,大部分目标化合物对测试肿瘤细胞都有较强的抑制作用。其中,化合物Ⅲz.对PC-3、HepG2、A549、MCF-7的ICso值分别为5.09、3.70、12.74、28.40μmol·L-1,对部分细胞的抑制作用优于阳性对照药CA-4,体现了进一步研究的价值。此外,化合物Ⅱ-23对人前列腺癌细胞株PC-3的抑制活性也优于阳性对照药CA-4。5、选择肿瘤细胞抑制活性较好的一些代表性化合物,以CA-4为阳性对照,进行了微管蛋白聚合抑制活性测试。结果表明,大部分化合物都对微管蛋白聚合产生了一定的抑制作用,目前尚有部分目标化合物的微管蛋白聚合抑制活性测试正在进行中。6、选取系列Ⅰ化合物进行了体外杀菌活性测试。杀菌活性的结果显示：系列Ⅰ化合物对葡萄溃疡病菌、火龙果黑斑病菌、芒果蒂腐病菌及苹果轮纹病菌4种供试菌具有一定的抑制活性。
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【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5

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